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말기콩팥병 부르는 당뇨병콩팥병 원인 밝혀냈다

- RIPK3를 표적으로 한 당뇨병콩팥병 분자기전 규명 -

 콩팥 기능 90%가 망가지는 말기콩팥병을 부르는 당뇨병콩팥병 원인을 밝혀내 콩팥을 지키는 새로운 치료 전략이 기대된다.

 한국연구재단(이사장 이광복)은 순천향대학교 부속 천안병원 이은영 교수 연구팀이 당뇨병콩팥병에서 조절 단백질 중 하나인 RIPK3가 세포의 미토콘드리아 손상을 일으켜 콩팥 손상과 알부민뇨를 유발하는 기전을 규명했다고 밝혔다.

 당뇨병콩팥병은 당뇨병으로 미세혈관이 손상되면서 콩팥 기능이 떨어지는 대표적인 합병증이다.

 고령화 등으로 인해 우리나라를 포함해 전 세계적으로 발병률이 높고 의료비용 부담도 크다.

 특히 투석 치료나 콩팥이식 수술이 필요한 말기콩팥병의 가장 흔한 원인 질환으로 꼽히지만 원인이 명확하지 않아 현재의 표준치료 역시 제한적일 수밖에 없다.

 연구팀은 당뇨병콩팥병의 특징이 콩팥세포의 손실과 만성 염증이라는 점에 주목했다.

 이를 고려할 때 세포사망의 한 형태인 네크롭토시스 및 그 과정에서 중요한 효소인 RIPK3*가 질환 발생에 큰 영향을 줄 가능성이 있지만 이에 대한 연구는 전무한 상황이었다.

  * 네크롭토시스와 RIPK: 최근 세포 괴사의 형태를 띄면서도 일련의 신호전달 과정을 따르는 형태의 세포 사멸 기전이 밝혀졌는데 그 중 대표적인 것이 네크롭토시스(necroptosis)로, 이들은 RIPK1, RIPK3, MLKL이라는 조절 단백질이 관여하는 세포 사멸 과정으로 알려져 있다.

 이런 가능성을 토대로 한 이번 연구에서 당뇨병콩팥병 환자의 혈액 내 RIPK3 농도가 현저히 증가해 있음을 확인했다.

 특히 RIPK3 농도가 증가한 것은 콩팥 기능이 떨어질 때 나타나는 증상인 알부민뇨와 밀접한 관계가 있었고, 장기 추적 관찰 결과 혈청의 RIPK3 농도가 콩팥 기능 감소 및 콩팥병 발생의 중요한 예후 인자로 작용할 수 있음을 밝혔다.

 RIPK3가 콩팥사구체에서 미토콘드리아의 기능 이상을 유발해 당뇨병콩팥병을 악화시키는 것으로 나타났다.

 반대로 RIPK3 유전자 결핍 생쥐에서는 당뇨병콩팥병에서 관찰되었던 알부민뇨 및 콩팥조직의 손상이 호전됐다.

 이에 따라 RIPK3를 억제하는 약물을 사용했을 때 콩팥사구체세포 내의 미토콘드리아 기능 저하를 막을 수 있음을 검증했다.

 이은영 교수는 이번 연구에 대해“당뇨병콩팥병 생쥐를 통해 얻은 기초연구 결과를 임상현장에서도 확인한 양방향 연구”라며 “당뇨병콩팥병의 새로운 매개인자로서 RIPK3가 관여하는 기전을 규명해 새로운 치료 전략을 세울 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 의학분야 국제학술지‘메타볼리즘 (Metabolism)’에 7월 29일 온라인 게재되었다.

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(그림1) 당뇨병콩팥병에서 RIPK3를 타겟으로 하는 새로운 치료전략

본 연구에서는 기초연구실에서 얻은 연구결과와 실제 환자의 임상결과를 통합적으로 분석하여 당뇨병콩팥병의 새로운 매개인자로서 RIPK3가 관여하는 콩팥 손상 분자 기전을 규명하고 임상적 의의를 부여하였다. 임상 연구는 당뇨병콩팥병 환자 코호트의 인체유래시료를 분석하여, 만성콩팥병 발생 및 진행에 네크롭토시스의 주요 조절인자인 RIPK3의 예후 인자로서의 가능성을 확인하였다. 또한 기초연구실에서는 당뇨병콩팥병에서 RIPK3의 분자기전을 연구하기 위해 RIPK3 유전자 결핍 생쥐에 당뇨병콩팥병을 유도한 후, 콩팥에서 단일세포 전사체분석(scRNA-seq analysis)과 같은 다양한 분자생물학적 분석을 진행하였으며, 더 나아가 세포 단위에서 사구체 족세포를 활용하여 분자기전을 종합적으로 검증하였다.

연구결과, 고혈당에 의해 증가된 RIPK3는 PGAM5-Drp1 신호전달을 통해 미토콘드리아 분열 및 기능저하를 야기하여 미토콘드리아 내 활성산소를 증가시켜 사구체 족세포의 손상을 유도, 알부민뇨를 발생시켰다. 또한 RIPK3 유전자 녹다운 또는 RIPK3 억제제 투여에 의한 RIPK3의 억제가 미토콘드리아의 분열 및 기능저하를 막아 콩팥을 보호하는 효과가 있음을 확인하였다.

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