바이오인

 알츠하이머 병인(病因) 억제하는 방법 찾았다

- 펩타이드 치료제 기반 새로운 치매 치료 및 예방 방법 제공 기대 -

□ 국내 연구진이 알츠하이머병* 유발 독성 물질의 형성을 방해하는 억제제 개발에 성공했다.

□ 한국연구재단(이사장 홍원화)은 고려대학교 김준곤 교수, 최태수 교수 연구팀과 캘리포니아공과대학교(California Institute of Technology, Caltech) 윌리엄 고다드 3세(William A. Goddard III) 교수 연구팀과의 국제 공동연구를 통해 아밀로이드 베타* 단백질의 잘못 접힘 및 자가 응집 현상을 억제할 수 있는 펩타이드 응집 억제제를 설계하는 데 성공했다고 밝혔다.

□ 최근 알츠하이머병의 병인(病因) 물질을 표적으로 질병의 근본적 해결을 목표로 하는 치료제 개발 연구가 많아지면서 성공 사례도 늘어나고 있다.

  ⃝ 이러한 임상적 성공은 오랜 기간 치료법을 개발하지 못했던 알츠하이머병 치료제 개발 단계에서의 핵심 표적이 아밀로이드 베타의 병원성 섬유 응집체라는 점을 강조한다.

□ 이에 연구팀은 아밀로이드 베타 단백질의 구조적 특성을 체계적으로 분석, 잘못 접힌 구조로 인해 자가조립 현상이 일어나지 않도록 하는 펩타이드 억제제를 설계했다.

  ⃝ 응집 억제를 위해선 높은 농도의 펩타이드 응집 억제제가 아밀로이드 베타 단백질보다 더 많이 존재해야 하며, 안정적인 복합체 형성을 위한 구조 변화가 필요하다. 응집 억제가 제대로 된 힘을 발휘하려면 자물쇠의 홈과 열쇠의 돌기처럼 서로 모양이 잘 맞아야 하는데, 아밀로이드 베타 단백질과 펩타이드 응집 억제제의 경우, 비정형의 구조를 갖고 있어 서로 결합하는 힘이 약했다.

  ⃝ 이러한 한계점을 극복하기 위해 비정형 단백질 상태의 아밀로이드 베타 단백질과 안정적으로 복합체를 형성할 수 있도록 반 평행 베타 평판(antiparallel β–sheet) 구조의 형성을 유도했다. 그 결과, 기존 개발된 억제제보다 아밀로이드 베타 단백질의 병원성 섬유 응집체 형성이 감소하며, 세포 독성이 크게 완화되는 것을 확인할 수 있었다.

  ⃝ 또한, 시험관 내 뇌혈관 장벽 통과 능력 평가 및 혈장 안정성 평가 등에서 치료 및 예방에 활용되기 적합한 성능을 보였다.

□ 김준곤 교수는 “아밀로이드 베타 단백질의 구조적 특성을 규명해 안정적인 복합체를 형성할 수 있는 펩타이드의 합리적인 설계 방법을 제시했다”며, “이번 기술은 알츠하이머병 치료 및 예방을 위한 치료제 개발 연구의 중요한 초석이 될 것”이라고 기대했다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 및 박사후국내연수, 세종과학펠로우십 지원 사업으로 수행된 이번 연구의 성과는 화학 분야 국제 학술지 ‘독일화학회지(Angewandte Chemie International Edition)’에 5월 22일 게재되었다.

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 (그림1) 비정형 펩타이드의 구조적 재구성을 통한 아밀로이드 베타 단백질 결합 강화 및 단백질 응집 억제 효과 향상

아밀로이드 베타 단백질(하얀색, 파란색, 및 하늘색으로 표현) 및 펩타이드(빨간색, 주황색, 및 노란색으로 표현)의 상호작용을 모형화한 그림이다. 비정형 펩타이드는 아밀로이드 베타 단백질의 알파 나선 구조 형성을 유도하며 결합한다. 본 연구에서는 펩타이드에 화학 결합을 도입하여 반 평행 베타 평판 구조 형성을 유도했으며, 구조적으로 재구성된 펩타이드는 아밀로이드 베타 단백질과 강하게 결합하여 단백질 잘못 접힘 및 자가 응집 현상을 억제할 수 있다.

그림설명 및 그림제공 : 고려대학교 김준곤 교수

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