바이오인

조로증, 치료 가능성 열렸다" ···  RNA 가위로 원인 유전자만 정밀 제거 성공

- 조로증의 원인이 되는 비정상 단백질 '프로제린'을 RNA 수준에서 정밀하게 제거하는 치료법 개발 -

  ○ 미국 FDA가 승인한 유일한 치료제인 '로나파닙(조킨비)'은 1회 투여 비용만 14억원에 달하는 초고가 약물이다. 하지만, 수명을 약 2.5년 연장시키는 데 그칠 뿐이며, 다른 치료제와 병용이 필요하고 부작용의 위험도 있어 근본적인 치료법으로는 한계가 있다. 

 □ 한국생명공학연구원(원장 권석윤, 이하 생명연) 미래형동물자원센터 김선욱 박사 연구팀은 차세대 유전자 조절 기술을 활용해 조로증의 원인을 정밀하게 억제하는 새로운 치료법을 전 세계 최초로 개발했다. 병의 원인이 되는 유전자(RNA)를 정확히 잘라내고 정상 기능은 그대로 유지해 안전성까지 높이며, 조로증 치료 가능성을 열었다.

 □ 조로증은 LMNA 유전자에 생긴 단 하나의 돌연변이로 인해 발생한다. 이 돌연변이는 세포 안에서 '프로제린(progerin)'이라는 비정상적인 단백질을 만든는데 이 단백질이 세포의 핵 구조를 망가뜨리고, 세포를 빠르게 노화시켜, 노인처럼 뼈가 약해지고 혈관이 굳어져 결국 주요 장기의 기능이 멈추게 된다.

 □ 이에 연구팀은 이 프로제린 유전자를 정상 유전자와 구별해 정확히 골라내는 RNA 가위(RfxCas13d, 프로제린 gRNA)를 만들었다. 이 RNA 가위는 정상적인 단백질은 건드리지 않고 병의 원인이 되는 단백질만 정밀하게 제거할 수 있다.

  ○ 특히, 이 기술은 DNA를 건드리지 않고 RNA만을 조절하므로 기존 유전자 편집 기술(CRISPR-Cas9)에 비해 훨씬 안전하다. 또한, 실수로 다른 유전자까지 자를 위험이 거의 없으며, 자르더라도 나중에 되돌릴 수도 있는 혁신적인 치료법이다.

 □ 이 RNA 치료법을 조로증 유전자가 있는 마우스 모델에 적용한 결과 털 빠짐이, 피부 위축, 척추 기형, 운동 능력 저하 등 조로증 증상이 눈에 띄게 개선되었다. 또한, 체증이 증가하고 생식기관 기능도 회복되었으며, 더 나아가 심장과 근육의 기능까지 회복되어 건강한 쥐에 가까운 모습을 보였다.

 □ 이번 연구로 단순한 질병 치료기술을 넘어, 노화의 근본 원인을 정밀하게 조절할 수 있는 가능성을 열었다. 실제로 연구팀은 나이가 든 사람의 피부세포에서 프로제린이 서서히 증가하는 것을 확인했으며, 이 RNA 가위 기술을 적용했을 때 자연적인 노화 현상도 일부 억제 된다는 실험결과를 얻었다. 

 □ 연구책임자인 김선욱 박사는 “이번 기술은 조로증뿐 아니라, RNA 편집오류로 발생하는 다른 유전질환의 15% 이상에 적용이 가능하다”라며, “앞으로 노화 관련 질병이나 암, 신경퇴행성 질환 등에도 확장할 수 있는 플랫폼 기술이 될 것으로 기대한다”고 밝혔다.

 □ 이번 연구는 저명한 국제학술지인 Molecular Therapy (IF 12.0) 6월 14일자 온라인 판에 게재되었으며, (논문명 : Precise progerin targeting using RfxCas13d: A therapeutic avenue for Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome / 교신저자 : 김진만 교수‧박영호 박사‧김선욱 박사 / 공동 1저자 : 채운빈‧양해준‧김한섭 박사‧이승환 교수)

  ○ 이번 연구는 국가과학기술연구회 주관 BIG(Big Issue Group) 사업(생명연 주요사업), 글로벌 TOP 사업, 과기정통부 개인기초연구사업 우수신진연구, 산업통상자원부 바이오산업핵심기술개발 사업의 지원으로 수행되었다.

 
그림 1.  RNA 타겟 유전자치료제의 작용기전 및 기대효과 대표도
RfxCas13d-프로게린 gRNA를 이용해 비정상적 프로게린 mRNA만을 선택적으로 제거함으로써, 프로게린 단백질 감소와 함께 핵막·미토콘드리아 이상이 개선되어 조기 노화 질환 치료 효과 기대


그림 2. RfxCas13d를 이용한 HGPS에서의 프로게린의 고효율 및 특이적 타겟팅
 (A) RfxCas13d를 사용하여 프로게린 mRNA를 선택적으로 표적화하는 것을 보여주는 모식도
 (B) 프로게린을 표적화하는 5가지 후보 gRNA 서열
 (C) Cre-loxp 시스템을 사용하여 Tamoxifen으로 유도된 프로게린 구조체의 모식도
 (D) RfxCas13d와 해당 gRNA를 발현하는 일체형 렌티바이러스 구조체의 모식도


그림 3. RfxCas13d-프로게린 gRNA의 근육/혈관 병리 개선 및 수명 연장 효과
 (A) 마우스의 심장근 횡단면의 조직학적 이미지 결과
 (B, C) 마우스의 비복근 또는 심장근을 종단면으로 절단하여 미토콘드리아 형태와 심각도를 정량화한 투과전자현미경 이미지
 (D) 마우스의 Movat 염색 후 대동맥 의 단면 이미지
 (E) 대조군 및 RfxCas13d-프로게린 gRNA 처리 한 마수의 간의 생존 곡선  분석

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.