난치성 혈액암 줄기세포의 생존 메커니즘 규명

- DEPTOR–KIF11 등 단백질 간 상호작용 밝혀…새로운 치료 타깃 제시 -

□ 국내 연구진이 대표적 난치성 혈액암인 급성 골수성 백혈병과 만성 골수성 백혈병의 생존 메커니즘을 밝혀 새로운 치료법 개발의 가능성을 열었다.

□ 한국연구재단(이사장 홍원화)은 순천향대학교 권혁영 교수 연구팀이 종양 줄기세포가 아미노산 결핍 환경에서도 살아남도록 돕는 DEPTOR* 단백질의 핵심 분자 경로를 규명하여, 난치성 혈액암 치료의 새로운 전략을 제시했다고 밝혔다.

*DEPTOR: 세포 성장과 대사 조절에 중요한 역할을 하는 단백질로 mTOR 신호 억제 단백질. 이번 연구에서 KIF11 안정화와 대사 적응 조절 기능이 새롭게 규명됨.

□ 급성 골수성 백혈병은 조혈 전구세포*의 분화 이상으로 발생하며, 항암치료나 조혈모세포 이식치료에도 불구하고 환자의 5년 생존율이 약 24%에 불과한 실정이다.

*전구세포: 더 이상 분화되지 않고 한 가지 유형의 세포로만 분화할 수 있는 줄기세포로, 특정 세포로 분화되기 전 단계의 미성숙 세포를 지칭함.

○ 최근 연구에서는 백혈병 세포는 정상 세포와 달리 아미노산 대사에 의존하는 대사적 취약성을 보이며, 이러한 대사적 취약성을 표적하면 암세포 억제가 가능하다는 사실이 밝혀졌다.

○ 하지만 백혈병 줄기세포가 아미노산 결핍 환경에서도 살아남는 적응 메커니즘은 명확히 규명되지 않아 새로운 치료 전략 수립에 한계가 있었다.

□ 연구팀은 난치성 혈액암에서 아미노산 대사에 관여하는 네 개의 단백질 ATF4* -MSI2**–DEPTOR –KIF11***의 상호작용 결과가 백혈병 줄기세포가 대사 스트레스 환경에서도 생존하게 하는 핵심 기전임을 규명하고, 이를 억제하면 종양 세포만 선택적으로 차단할 수 있음을 밝혔다.

*ATF4: 세포 내 스트레스, 아미노산 결핍, 산화적 스트레스 등에 대한 반응으로 발현이 유도되는 전사 인자.

**MSI2: 세포의 증식·분화 및 줄기세포 유지와 관련된 RNA 결합 단백질. 암 줄기세포의 자기 복제를 촉진하는 것으로 알려짐.

***KIF11: 세포분열에 중요한 방추체 형성 단백질로, DEPTOR에 의해 안정화됨.

□ 연구팀은 분자생물학적 기법과 환자 세포, 동물 모델 연구를 통해 아미노산 결핍 환경에서 DEPTOR가 KIF11을 안정화시켜 mTOR* 조절과 대사 적응을 가능하게 하며, 이를 통해 백혈병 세포가 DNA 손상과 세포사멸을 회피한다는 새로운 원리를 제시하였다.

* mTOR: 세포 성장, 증식, 생존, 대사 및 자가포식 조절을 담당하는 단백질 키나아제 복합체.

□ 실험결과 DEPTOR가 결핍된 조혈모세포에서는 아미노산 부족 시 DNA 손상과 세포사멸이 크게 증가하였으며, 환자 세포와 동물 모델에서도 DEPTOR 억제가 백혈병 진행을 억제하였다.

○ 반면 정상 조혈모세포에는 영향이 적어 DEPTOR가 선택적 치료 타깃임이 입증되었으며, 환자 데이터 분석에서도 DEPTOR 발현이 높을수록 생존율이 낮았다는 사실이 임상적 의의를 뒷받침하였다.

□ 권혁영 교수는 “이번 연구는 백혈병뿐 아니라 다른 암종에도 적용 가능해 정밀의학 기반 차세대 항암치료 개발의 토대가 될 것으로 기대된다”라며, “이를 실제 임상 치료로 확장하기 위해서는 약물 개발, 임상 적용, 안전성 검증 등 다각적인 후속 연구가 필요하다”라고 밝혔다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원사업과 한국 보건의료기술 연구개발사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 혈액암 분야 국제학술지 ‘백혈병(Leukemia)’에 10월 1일 게재되었다.

(그림1) Deptor 의 작용 기전

MSI2가 DEPTOR mRNA를 안정화시켜 발현을 유지하고, DEPTOR는 KIF11 단백질의 분해를 막아 안정화한다. 안정화된 KIF11은 세포분열 방추체 형성과 함께 mTORC1의 위치를 조절해 아미노산 결핍 시 적절한 대사 적응을 가능하게 한다. DEPTOR가 결핍되면 DNA 손상, 세포사멸, 분화가 증가하여 백혈병 진행이 억제된다.

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