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핵심내용

- 연세의대 김동욱 교수팀, 국제 줄기세포 포럼에서 채택 -

 □ 국내 연구진에 의해 개발된 인간 전분화능 줄기세포(배아줄기세포 및 역분화 줄기세포)의 신경세포로의 분화 방법이 국제 줄기세포 포럼에서 표준화 프로토콜로 채택되어 세계적으로 그 연구 성과의 가치를 인정받게 되었다.

□교육과학기술부(장관 이주호)는 21세기 프론티어연구개발사업 세포응용연구사업단의 지원을 받는 연세 의대 김동욱 교수팀이 개발한 “효율적이고 보편적인 전분화능 줄기세포의 신경세포 분화 유도방법”이 지난달(9월 14~17일) 영국에서 개최된 국제 줄기세포 포럼 산하 “국제줄기세포 이니셔티브”에서 신경계통(외배엽)분야 줄기세포 분화의 대표 공식 프로토콜로 채택되었다고 밝혔다.

○ 따라서, 이 프로토콜은 앞으로 전 세계의 전분화능 줄기세포주들을 대상으로 신경세포로 분화시켜 비교 분석하는데 사용하게 된다.

□ 전분화능 배아 줄기세포를 난치병 치료에 이용하기 위해서는 성체줄기세포와 달리 특정 체세포로 분화시키는 기술이 필수적이다.

○전분화능 줄기세포는 모든 체세포로 분화할 능력이 있기 때문에 적절히 분화시키지 않은 상태로 이식할 경우 기형종(teratoma)이라고 하는 암 조직이 발생할 우려가 있다

○ 따라서 신경세포, 간세포 등 원하는 체세포로 분화시키는 기술을 개발하는 것은 전분화능 줄기세포를 난치병 치료에 적용하기 위해 가장 중요한 과정으로 여겨지고 있다.

□ 김동욱 교수팀은 그동안 이 분야에서 세계 선두 그룹을 유지해 왔다.

○ 배아줄기세포에서 파킨슨 질병에 쓰이는 도파민 신경세포를 세계 최고 수율(85~90%)로 분화시키는 데 성공하였고, 척수 손상에 쓰이는 희소돌기아교세포(올리고덴드로사이트)를 제론(Geron)사에 이어 세계 2번째로 만들었으며, 배아줄기세포유래 가바 신경세포를 세계 최초로 척수 손상의 통증 모델에 이식해 효과를 보는데 성공하였다.

○ 또한, 배아줄기세포 및 역분화 줄기세포(iPS cells)에 대한 공통 신경세포 분화법을 개발하기도 하였다.

□ 이번 연구의 중요 분화 방법의 핵심을 요약하면 다음과 같다

○ 배아줄기세포주들은 세포주에 따라 기본적으로 어떤 것은 신경세포로, 어떤 것은 근육세포 혹은 췌장세포로 잘 분화하려는 고유한 분화 특성을 가지고 있다

○ 최근까지 인간 배아줄기세포를 신경계 세포로 분화 유도할 수 있는 분화 방법은 많이 보고 되어 왔으나, 세포주 고유의 특성 때문에 그 분화 효율이 제각각인 것으로 알려져 있다. 따라서 모든 세포주에 공통 적용할 수 있는 효율적인 분화법 개발이 절실히 요구되었다.

○ 이에 연구진은 신경세포의 분화에 관련된 세포신호기전을 연구하여 저분자 물질을 사용하여 모든 전분화능 줄기세포를 효율적으로 신경세포로 유도할 수 있는 분화법을 개발하였다.

○ 즉, 배아 발생과정 중 중요한 세포신호에는 비엠피(BMP) 신호와 액티빈/노달(Activin/Nodal) 신호가 있는데, 이 두 신호 모두 외배엽성 신경계로의 분화는 억제하고 대신 내배엽(소화/호흡기관계 세포)과 중배엽(근골격계 세포)으로의 분화를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.

○ 연구진은 저분자 화합물질을 이용해 두 세포의 신호 전달을 동시에 차단함으로써 모든 세포주에서 내배엽과 중배엽으로의 분화를 현저히 억제하고, 신경세포(외배엽)로의 분화를 매우 효과적으로 유도할 수 있었다.

□ 이러한 분화 방법은 그 동안, 미국 과학원회보(PNAS), 네이쳐 프로토콜(Nature Protocols), 스템셀 리뷰 리포트(Stem Cell Reviews and Reports), 스템셀(Stem Cells) 등에 보고되었으며, 국내외 특허도 출원하였다.

상세내용

【붙임 1】 연구 결과 설명

그림1. 저분자물질(Dorsomorphin, SB431542)에 의한 비엠피 및 액티빈/노달 신호전달 억제와 신경세포로의 분화

그림2. 효율적이고 보편적인 분화 방법에 의한 신경세포 생산

그림4. 전분화능 줄기세포로부터 여러 가지 신경세포 및 희소돌기아교세포 생산과 질병 동물모델에서의 기능 회복

【붙임 2】 연구성과의 의의

○ 국제 줄기세포포럼 산하 국제 줄기세포 이니셔티브는 9월 14~17일 영국에서 워크샵을 갖고 외배엽(신경계 세포), 내배엽(소화/호흡기관계 세포), 중배엽(근골격계 세포) 등 8개의 working group 으로 나누어 발표 및 토론을 하였다.
- 이중 외배엽(신경세포) 분과 회의에서는 세계의 과학자들이 만든 수십개의 신경세포 분화 프로토콜에 대하여 항목별 장단점을 비교하는 토론회가 열렸으며 최종적으로 세포사업단의 김동욱 교수팀이 만든 프로토콜이 제일 우수한 것으로 평가되어 최종 대표 프로토콜로 채택하였다.
- 따라서 이 프로토콜은 앞으로 수십개의 전세계 배아줄기세포 및 역분화 줄기세포를 모아 신경세포로 분화시키는데 있어 하나의 표준화 프로토콜로 사용되며 각종 세포주들의 비교 분석에 이용된다.
- 이러한 결과는 현재 전세계적으로 많은 연구 팀에 의해 수십개 이상의 분화 프로토콜이 개발되었지만 그중 한국에서 만든 신경세포 분화 프로토콜이 제일 우수하다는 것을 국제 공인기구에서 대표적 학자들이 인정한 것으로 큰 의미가 있다고 하겠다.

○ 이번 연구 성과를 통해 줄기세포 분화기술 분야에서 국내 연구진의 기술력을 국제적으로 공인받은 것으로 평가할 수 있으며, 이 분야에서도 충분한 연구경쟁력을 갖추고 있다는 것을 국내외에 알린 계기가 되었다고 할 수 있다.
- 국내 줄기세포 관련 기술은 줄기세포 수립 분야에서 비교적 우수한 기술을 보유하고 있는 반면에 분화기술 분야에서는 국제 경쟁력이 뒤쳐지는 것으로 평가 되어왔다[범부처 줄기세포연구 종합추진계획 (2006. 5)].
- 하지만, 본 연구진은 최근 국제적으로 권위 있는 과학 저널에 출간한 많은 줄기세포 분화관련 논문들을 통해 국내의 연구 경쟁력을 세계적 수준으로 끌어 올렸다고 볼 수 있다 .
- 본 기술이 국제 표준화 프로토콜로 채택됨에 따라 우리나라의 줄기세포 분화 기술력 및 연구경쟁력이 국제적으로 공인 받은 계기가 되었다고 볼 수 있다.

○ 배아줄기세포 유래의 신경계 질환 치료를 위한 세포치료제 개발 가속화 예상
- 현재 배아줄기세포 유래 세포치료제는 2009년 미국 FDA(식약청)에서 처음으로 척수손상치료제의 임상시험 승인을 허가한 이래 2010년 10월 8일 첫 임상이 이루어졌고 많은 기관에서 실명증, 심혈관질환, 뇌질환 등에 대하여 치료제 개발이 진행되고 있는 상황이다.
- 본 연구진이 개발한 분화방법을 이용하여 배아줄기세포로부터 우수한 도파민신경세포를 만들고 이를 이용 파킨슨 질환 세포치료제를 세계 최초로 개발하겠다는 계획과 비전을 가지고 있다.

【붙임 3】 용어 설명

○ 전분화능 줄기세포(pluripotent stem cells) : 시험관 내에서 미분화 상태로 무한히 증식시킬 수 있고, 어떤 조건하에서 원하는 종류의 모든 체세포로 분화할 수 있는 능력(전분화능, pluripotency)을 가지고 있는 세포를 말한다. 배아줄기세포와 역분화줄기세포(iPC cells)가 이에 해당된다.
- 배아줄기세포(embryonic stem cells) : 수정 후 5~6일 정도 되는 착상 직전의 배반포(blastocyst)의 내세포괴(inner cell mass)에서 분리한 일반적으로 잘 알려진 전분화능 세포
- 역분화줄기세포(induced pluripotent stem cells) : 최근 개발된 기술로 분화가 끝난 체세포에 특정 유전자를 도입하여 배아줄기세포와 거의 유사한 성질을 가지는 줄기세포 상태로 만들어진 세포

○ 분화(differentiation) : 줄기세포와 같은 원시세포가 특정한 체세포의 특성을 갖게 되는 일련의 과정. 전분화능 줄기세포는 외배엽 계통(신경계 및 피부), 내배엽 계통(소화기관 및 호흡기관 등), 중배엽 계통(근골격계 및 순환기관 등)으로 분화할 수 있다.

○ 기형종(teratoma) : 내배엽 ·중배엽 ·외배엽에서 유래한 조직이 혼합되어 생긴 조성이 가장 복잡한 종양의 한 종류

【붙임 4】 국제 줄기세포 포럼

International Stem Cell Forum

(ISCF, 국제 줄기세포 포럼)

□ 설립목적
○ 줄기세포 국제협력, 표준화 및 연구 기금 지원을 목적으로 설립(‘03.1)

□ 회 원 (18개국 19개 연구재단 및 국가연구기관)
○ 영국(Medical Research Council)
○ 프랑스(INSERM)
○ 호주(National Health and Medical Research Council)
○ 캐나다(Canadian Institutes of Health Research)
○ 핀란드(Academy of Finland)
○ 독일(German Research Foundation)
○ 이스라엘(Israel Academy of Sciences and Humanities Ben Gurion University)
○ 일본(RIKEN)
○ 싱가폴(Singapore Biomedical Research Council)
○ 스웨덴(Swedish Research Council)
○ 스위스(Swiss National Science Foundation)
○네덜란드(Netherlands Organisation for Health Research and Development)
○ 덴마크(Danish Center for Stem Cell Research)
○ 이태리(Italian National Institutes of health, University of Milan)
○ 중국(Chinese Academy of Sciences)
○ 미국(California Institute for Regenerative Medicine)
○ 미국(National Institute for Health(NIH))
○ 스페인(Institute de Salud Caros Ⅲ)
○ 한국(Stem Cell Research Center)
※ 한국은 싱가포르에서 개최된 포럼('07.2.3)에서 회원으로 가입

□ International Stem Cell Initiative (ISCI) : 국제 줄기세포 포럼산하 줄기세포 표준화연구 이니셔티브, 현재 ISCI-PhaseⅢ에 있음.

○ [ISCI-PhaseⅠ] ISCF는 주요 임무의 하나로 International Stem Cell Initiative를 만들어 전 세계 인간 배아줄기세포에 대한 표준화 작업을 2004년부터 2006년까지 수행하였으며, 그 결과는 Nature Biotechnology에 발표됨
- University of Sheffiled의 Peter Andrews 교수가 주축이 되어 영국의 Medical Research Council이 허브 역할을 하며 11개국, 17개 연구실에서 분양받은 59개의 인간 배아줄기세포주의 비교 연구를 통해 인간 배아줄기세포주의 표준화 기준을 마련함

○ [ISCI-PhaseⅡ] ISCF은 2007년 3월 1일부터 2차로 인간 배아줄기세포를 의학적으로 활용하기 위한 좀 더 심화된 기초 연구를 시작하기로 함
- 연구내용은 인간 배아줄기세포의 효율적인 배양 지침, 배양에 따른 안전성 문제 확인, 표준화된 줄기세포를 등록시키는 국제줄기세포등록소 마련 등이 포함됨
- 이 연구에 전 멤버가 2백만 달러의 기금을 모으자는 데에 합의하였음

○ [ISCI-PhaseⅢ] ISCI-3의 목표는 다양한 만능 줄기세포(pluripotent stem cell lines, ES 및 iPS)들을 특정 계통으로 분화시키는 것과 계통분화의 경향성을 확인하는 데 이용될 수 있는 강력하며 계량화 할 수 있는 프로토콜을 확립하는 데 있음
- 이를 위해 각 계통 분화 전문 연구자들로 구성된 Working group이 결성되어 2010년 9월에 분화의 측정을 포함한 방법과 프로토콜을 점검하고 토론하여 표준안을 채택함
- 채택된 프로토콜과 방법들은 향후 ES와 iPS의 분화능을 판별하는 기준으로 활용될 것이며, 이들로 부터 향후 지속적으로 개선된 프로토콜 및 방법론의 개발을 기대함