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핵심내용

- 한양대 손현 교수팀, 연구결과 PNAS 게재 - 

 □ 교육과학기술부(장관 이주호)는 ‘21세기프론티어 뇌프론티사업단의 한양대학교 손현(49) 교수팀이 '뉴리틴 (neuritin)'이라는 유전자가 우울증에 관여함을 밝혀냈다고 발표했다.

○ 연구결과는 세계 최고 권위의 과학학술지인 ‘미국국립과학원회보(PNAS*)' 6월호에 게재됐다. 

□ 우울증은 연령과 성별의 차이 없이 널리 퍼져있는 정신병으로, 만성 질환으로 진행될 수 있는 질병이다.

○ 뇌의 해마*에 있는 신경세포의 기능과 구조가 위축되면 우울증이 생기는 것으로 알려져 왔으나 이러한 현상이 어떻게 우울증과 관련되는지, 우울증 치료제는 어떻게 약효를 나타내는지에 대하여 알려진 바가 거의 없다.

   ＊ 해마 : 대뇌 겉질 밑에 존재하며 학습과 기억에 관여

□ 손현 교수팀은 흰쥐의 우울증 모델을 대상으로 지난 4년간 행동 유형을 비롯한 분자기전을 연구한 결과 뇌의 해마 신경세포에서 ‘뉴리틴’이라는 유전자가 우울증에 관여한다는 사실을 밝혀냈다. 
□ 연구팀은 뉴리틴이 신경돌기(neurite)*의 성장을 촉진시키는 기능이 있다는 사실에 착안하여 뉴리틴이 부족하면 우울증이 유발되고, 많이 만들어지면 우울증이 완화된다는 가설을 세우고 연구에 착수했다.

   ＊ 신경돌기 : 신경세포에서 자극을 수용하고, 자극을 전하는 돌기

□ 연구팀은 흰쥐에 만성 스트레스로 우울증을 유발시킨 후 해부학적으로 검사한 결과 뉴리틴 유전자가 감소한 것을 확인하였으며,

 ○ 우울증이 유발된 흰쥐에 우울증 치료제인 fluoxetine을 투여한 후  뉴리틴 발현이 정상과 비슷하게 회복됨을 밝혀냈다.

 ○ 또한 유전자 발현기술을 이용하여 흰쥐의 해마에서 뉴리틴 발현을 증가시킨 결과 신경돌기의 발달과 시냅스* 돌기 밀도가 증가하면서 우울증이 완화되는 것을 행동검사를 통해 확인하였다.

   * 신경세포에서 다른 신경세포로 신호를 전달하는 연결지점

□ 이러한 연구결과는 뉴리틴이 우울증 치료 효과를 나타내는데 중요한 단백질임을 과학적으로 규명한 것으로 신경기능과 정신질환 연구 분야에서 주목받을 성과로 평가받고 있다.

□ 손현 교수는 “신경세포의 활성도에 의해 발현이 증가하는 뉴리틴이 우울증에 관여하고 있음을 밝혀 신경활성도와 우울증이 연계되어 있다는 새로운 연결고리를 찾아냈다는 점에서 의미가 크다.”고 연구의 의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

우울증 환자수가 우리나라에서도 빠른 속도로 증가하면서  국민건강에 커다란 위협요소로서 작용하므로, 국가적, 의료적 차원에서 예방, 치료법 증진 이외에 과학적으로 연구기반을 증가시켜 우울증 발병 및 치료 기전의 원천기술을 확보해야하는 사회적 요구도가 매우 높다.

   우울증을 주요 연구대상 질환으로 하여, 우울증 관련 뇌신경세포 변화와 동물행동/인지에 관한 기존 선행 연구 결과를 바탕으로 우울증 발병과 치료 기전에 대한 새로운 분자기전을 제시하기 위해 신경생물학적 접근 연구를 통해, 그 분자기전 경로에 관련된 물질(분자)를 찾고자 하였다.  이러한 우울증 관련 분자기전을 찾게 되면  우울증 치료의 새로운 치료 타겟을 제시할 수 있게 되고 이로서 새로운 치료제/치료법을 탐색하는데 기여하고자 하였다.

   대부분의 항우울제들의 장기적인 투약 과정 중 변화하는 유전자의 발현 또는 그 조절의 분자기전이 명확하게 밝혀져 있지 않다.  우울증의 여러 가지 발병 원인중에 해마 뇌영역에 있는 신경세포의 기능과 구조가 위축되면 우울증이라는 질환이 생기는 것으로 알려진 부분이 있다.  그러나 어떻게 이러한 현상이 우울증과 관련이 되는지 또한 우울증 치료제는 어떻게 이러한 과정을 극복하는 약효를 나타내는지에 대하여 알려진 바가 거의 없다. 

   이번 연구 결과는 동물 (흰쥐) 모델에 35일간 만성 스트레스를 주어 우울증을 유발하면 이때 대뇌 해마 영역에서 발현되는 뉴리틴이라는 단백질이 감소하고, 이러한 만성 스트레스 처리 기간 동안 우울증치료제 (예, Prozac 또는 fluoxetine)를 투여하면 다시 정상 수준으로 증가한다는 것을 보여준다.

   유전자 발현 기술을 이용하여 흰쥐 대뇌 해마에서 뉴리틴 발현을 증가시키면 우울증 치료제를 투여한 효과와 유사한 행동 효과가 나타나며 이러한 뉴리틴의 발현이 일어나며 만성스트레스가 주어진다 해도 스트레스에 의해 일어나는 신경세포의 위축이 억제된다. 반대로 뉴리틴의 발현을 억제하면 만성 스트레스를 받은 것과 같은 행동 효과가 나타난다.  이러한 결과를 통하여, 뉴리틴 단백질이 적당히 발현되는 것이 우울증 예방을 위해 필요하며 더 나아가서 우울증 치료제를 투여하였을때 뉴리틴 단백질의 발현이 증가함으로서 그 약효를 나타낸다는 것을 확인하였다.

용 어 설 명

1. 우울증
   우울증은 연령과 성별의 차이 없이 모든 개체에게 영향을 미치는 정신병 중 가장 일반적이고 널리 퍼져 있는 병의 하나이다. 우울증은 유병률이 약 17%에 달하는, 모든 의학적 장애 중에서도 가장 무력한 장애 중 하나이다. 우울증은 종종 초년에 나타나, 만성 질환으로 진행될 수 있으며, 관상혈관 질환, 당뇨병 및 골다공증과 같은 다른 내과적 질환의 예후에 부정적인 영향을 줄 수 있다.

    우울 장애는 다음과 같은 3가지 종류의 주요 화합물로 치료하는 것이 가장 일반적이다: 1) 모노아민 산화효소 억제제; 2)복소환식 항우울제; 및 3) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI). 하지만, 현재 처방되는 항우울제는 수많은 부작용과 재발의 측면을 나타낸다. 그 외, 우울증, 스트레스 및 그와 동반된 정신병리를 진단하고 그 진행도를 측정하며 치료 반응을 평가할 수 있는 효율적 생물학적 표지자가 없으며 동물 모델을 이용하여 도출된 뇌기능 항진 및 치료 후보물질에 대한 정보도 없는 실정이다. 따라서, 보다 치료효과가 높은 우울증 치료제의 개발은 매우 중요한 기술분야이다.

2. 신경위축 (Neuronal atrophy)
   신경위축이란 신경세포의 구조가 정상세포에 비해 작아지거나 발달이 늦어져 정상세포와 비교하였을때 구조 및 기능이 낮아진 상태로서 신경위축이 심하면 신경세포가 사멸할 수도 있다.  이러한 신경위축을 동반하는 대표적인 질환으로는 노화, 뇌졸중, 우울증, 알쯔하이머병 등이 있다.

3. 신경 돌기
     신경 세포체에서 뻗어나온 돌기로서, 신경 섬유라고도 한다.  신경돌기에는 두가지 종류가 있는데,  수상돌기는 짧고 뉴런에서 자극을 받아들이는 역할을 하고, 축색돌기는 자극을 다른 뉴런이나 반응기로 전달한다.  신경세포의 기능을 수행하는 부분이므로 이 신경돌기를 발달시키는 약물이나 단백질은 신경세포의 기능을 증진시키는 역할을 한다.

4. 시냅스
     시냅스란 한 뉴런에서 다른 세포로 신호를 전달하는 연결 지점으로서 뉴런이 작동하는데 있어 중요한 역할을 한다. 뉴런이 신호를 각각의 표적 세포로 전달하는 역할을 한다면, 시냅스는 뉴런이 그러한 역할을 할 수 있도록 하는 도구이다

5. 시냅스 돌기
    시냅스를 형성하기 위해 돌출된 신경돌기의 아주 미세한 부분으로서 신호 전달에 매우 중요한 위치

그 림 설 명

그림 1. 만성스트레스 (CUS)에 의해서 해마영역의 뉴리틴 유전자 발현 감소

 사진은 만성스트레스를 경험하여 우울증이 유발된 흰쥐 대뇌에서 뉴리틴 유전자의 발현을 관찰한 결과이다. 스트레스를 받지 않은 흰쥐의 뇌와 비교하였을때 스트레스를 받으면 해마의 치상 (화살표)에서 뉴리틴 발현 이 감소하나 만성 스트레스를 받는 흰쥐에게 같은 기간동안 우울증 치료제인 fluoxetine (prozac)을 투여하면 다시 뉴리틴 발현이 정상과 비슷하게 회복된다.  

그림 2. 뉴리틴을 과발현하는 신경세포의 분화

사진은 해마 신경세포에 뉴리틴 (AAV-Nrn)을 인위적으로 많이 발현하도록 조절하면 신경돌기의 발달이 증가함을 볼 수 있다.

그림 3. 뉴리틴 과발현에 의한 우울증 행동 완화

  좌측은 우울증을 검사하는 행동검사중 강제 수영검사 (좌)와 무쾌감증을 검사하는 설탕물 선호도 검사 (우)를 나타내는 사진이다.  강제 수영 검사에서 움직임이 없는 immobility 시간이 길수록, 설탕물 선호도가 낮을 수로 흰쥐의 우울증이 심하다고 볼 수 있다.