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핵심내용

-네이처 자매지 발표, “암 억제 유전자의 기능을 억제해 암을 일으키는 원리 규명”-

 □ 지금까지 노화된 단백질을 회복시키는 효소로만 알려진 핌트(PIMT)가 암을 억제하는 역할을 하는 유전자(p53)의 기능을 억제해 암을 유발하거나 촉진한다는 사실이 국내 연구진에 의해 밝혀져, 암을 치료하고 제어하는데 새로운 가능성을 열었다.

 ○ 성균관대 한정환 교수(51세)가 주도하고, 이재철 박사와 하신원 학생이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 선도연구센터(MRC)지원사업의 지원으로 수행되었고, 세계 최고 권위 과학전문지 네이처(Nature)의 자매지인 ‘Nature Communications’ 최신호(6월 27일자)에 게재되었다.

(논문명 : Protein L-Isoaspartyl Methyltransferase regulates p53 Activity)

□ 암은 국내에서 사망률 1위의 질환으로, 인류가 반드시 정복해야 하는 질병 중 하나이다.

○ p53 유전자는 세포의 이상증식을 억제하고 암세포 사멸을 촉진하는 유전자로, 항암(암 억제) 유전자라고 불린다. 현재까지 가장 강력한 암 억제 유전자로 알려진 p53을 타깃으로 암 치료제를 개발하고자 연구자들은 부단히 노력해왔지만, 임상실험에서 기대와는 달리 효과가 거의 없었고, 부작용이 나타나는 등 문제점이 대두되었다.

 ○ 이것은 p53을 조절하는 원리를 정확히 이해하지 못했기 때문으로, 최근 과학자들은 p53의 조절원리와 상호작용을 정확히 규명하기 위해 꾸준히 연구해왔다.

□ 한정환 교수 연구팀은 메칠화* 효소(핌트, PIMT)가 강력한 암 억제 기능을 지닌 p53을 감소시켜, 궁극적으로 암 발생을 촉진한다는 새로운 원리를 규명하였다.

    * 메칠화(methylation) : 단백질의 전사(轉寫) 후 변형의 일종으로, 특정 단백질의 특정 아미노산 잔기에 메칠기(CH3-)가 결합하는 현상

 ○ 한 교수팀은 핌트의 발현이 증가한 여러 종류의 악성 암세포에서 p53이 감소되었음을 확인하였는데, 특히 핌트가 지나치게 발현된 암환자의 생존률이 그렇지 않은 환자에 비해 약 20% 낮다는 사실을 밝혀냈다.

□ 특히 핌트가 p53을 메칠화시키고, 이를 통해 p53의 기능을 억제하여 암을 일으키는 암 유발 효소임이 처음으로 밝혀졌다.

 ○ 한 교수팀은 핌트가 p53을 메칠화시키고, 이 메칠화는 p53의 유비퀴틴화*를 촉진함으로써, 결국 p53의 양을 감소시켜 암을 유발한다는 원리 규명에 성공하였다.

    * 유비퀴틴화(ubiquitination) : 특정 단백질에 유비퀴틴(76개 아미노산으로 구성된 단백질로, 다른 단백질과 결합해 분해를 촉진함) 단백질이 결합하는 현상

 ○ 특히 연구팀은 핌트가 p53의 기능을 억제해 결국 암을 촉진한다는 이번 연구결과가 인간의 암세포에만 특이적으로 적용되는 원리라는 것도 확인하였다.

□ 한정환 교수는 “암 치료제 개발에서 p53을 조절하는 원리를 밝히는 것은 매우 중요하다. 이번 연구는 노화된 단백질을 회복시키는 효소로만 알려진 핌트가 p53 암 억제 유전자의 기능을 직접 억제하여 암을 유발하거나 촉진한다는 사실을 규명하여, 암 진단의 단서를 제공하고 암 치료제 개발에 새로운 가능성을 열었다”고 연구의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

○ 암은 국내에서 사망률 1위의 질환이며 세계적으로 그 치료를 위한 많은 연구가 진행되고 있다. 현재까지 알려진 가장 강력한 암 억제인자인 p53을 타깃으로 암 치료제를 개발하려는 노력이 있었으나 이를 대상으로 실시한 임상 실험에서는 기대와는 달리 미미한 효과와 부작용 같은 문제점들이 대두되었다. 최근에는 이러한 문제점들이 p53을 조절하는 기전에 대한 이해 부족에서 기인하는 것으로 여겨지고 있다. 따라서 이러한 문제점을 해결하기 위해 p53의 조절 기전 및 상호작용에 대한 연구의 필요성이 부각되고 있으며, 그에 대한 연구가 활발하게 진행 중 이다.

○ 본 연구에서는 p53의 단백질 양이 카르복실 메칠화 효소인 PIMT (Protein L-Isoaspartyl Methyltransferase)에 의하여 감소되는 현상을 확인하였다. 또한 PIMT에 의하여 p53의 기능 역시 현저하게 억제됨을 확인하였으며 PIMT가 과발현하고 있는 암환자의 생존률이 감소함을 관찰하였다.

○ 본 연구진은 일련의 실험을 통하여 PIMT에 의하여 p53이 카르복실 메칠화 됨을 확인하였으며 이러한 현상이 p53의 기능 조절에 연관됨을 밝혀내었다.

○ p53 단백질 양을 조절하는 인자인 HDM2는 p53과 결합하여 p53을 degradation 시키는 것으로 알려져 있다. 본 연구진은 PIMT가 p53의 카르복실 메칠화를 통하여 p53과 HDM2의 결함을 촉진시키고 결과적으로 p53을 감소시키는 것을 확인하였다.

○ 본 연구진은 이와 같은 결과를 통해 PIMT가 p53의 기능을 억제하여 암을 유발시키는 암 유발 단백질임을 최초로 규명하였다.

○ 현재, 암을 치료하기 위한 새로운 암 치료제 개발이 전 세계적으로 진행되고 있다. 특히 가장 강력한 암 억제 인자인 p53을 타깃으로 하는 암 치료제 개발을 위해서는 p53의 조절 기전에 대한 이해가 선행되어야할 과제로 남아 있다. 본 연구 결과는 PIMT에 의한 p53의 새로운 조절 기전을 제시하였으며 이는 p53을 대상으로 하는 암 치료제 개발 및 암 조절 기전연구의 중요한 기초자료로 활용될 수 있을 것으로 기대한다.

용   어   설   명

1. Nature Communication 誌
 세계 최고 권위 Nature 자매지 중 최초의 online 저널로, multidisciplinary 분야에서 권위 있는 과학전문지

2. 카르복실 메칠화 (carboxyl methylation)
 메칠화란 단백질의 전사 후 변형(post-translational modification)의 일종으로 특정 단백질의 특정 아미노산 잔기에 메칠기(CH3-)가 결합하는 현상을 의미함.
카르복실 메칠화는 아미노산의 카르복실 잔기(CHOO-)에 일어나는 메칠화로 일반적으로 많이 알려져 있는 lysine, arginine 메칠화에 비하여 그 연구가 미미 하였다. 본 연구에서는 이러한 카르복실 메칠화의 세포내 의미를 찾고 그 조절 기전을 분석하였다.

사   진   설   명

위 그림은 PIMT의 발현에 따른 폐암 및 유방암 환자의 생존율을 보여 준다. PIMT의 발현이 많을 경우 생존율이 낮음을 알 수 있다.

위 그림은 PIMT를 억제시켰을 경우 암 억제 단백질인 p53이 증가하며(좌측), 암세포의 성장이 억제됨(우측)을 보여준다.

위 그림은 PIMT 효소에 의하여 암 억제 단백질인 p53의 특정 잔기에 메칠화가 일어남을 의미한다.

위 그림은 PIMT에 의하여 암 억제 단백질과 p53의 결합이 조절됨을 의미하며(좌측), 이를 통하여 p53의 안정성이 영향 받음을 나타낸다(우측).

위 그림은 p53의 특정 잔기의 카복실 메칠화가 p53 단백질의 안정성에 핵심적인 역할을 함을 보여준다.

PIMT에 의한 p53의 조절에 대하여 지도하는 한정환 교수

 (사진 왼쪽에서 오른쪽 : 하신원 학생, 한정환 교수, 이재철 박사)