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핵심내용

“분자표지가 필요 없는 생체조직 분자영상질량분석용 매트릭스 개발” 

-건국대 김광표 교수팀, Analyst `12년 12월 표지논문 선정 -

 □ 약물이나 대사 물질이 체내에서 흡수·대사되는 과정을 별도의 분자 표지화* 과정 없이 극미량까지 직접 영상화하는 기술이 국내 연구진에 의해 개발되어 신약 후보물질 개발의 새로운 전기를 마련하였다.
    * 분자표지화 : 조직이나 세포에서 분자 영상을 얻기 위해, 분석하고자 하는 약물이나 대사물질에 빛을 내는 형광분자를 선별적으로 결합시키는 과정

○ 이번 연구는 교육과학기술부 지원 ‘신기술융합형 성장동력사업’ 첨단의료기기사업본부 소관 ‘질량분석 의료기술 융합연구단(연구단장: 유종신 박사, 기초지원(연))과 세계수준의 연구중심대학(WCU)육성사업의 지원을 받아 건국대학교 김광표 교수의 주도하에 한국과학기술연구원(KIST) 김상경 책임연구원, 한국기초과학지원연구원(KBSI) 김영환 책임연구원의 참여로 수행되었다.

 ○ 연구결과는 영국왕립화학회(RSC, Royal Society of Chemistry)가 발간하는 분석화학분야의 세계적인 학술지인 ‘Analyst’ 137호(12월 21일자)에 소개되며, 연구의 중요성과 독창성을 인정받아 2012년 12월호 표지 논문으로 선정되었다.

 (논문명: A new combination MALDI matrix for small molecule analysis: application to imaging mass spectrometry for drugs and metabolites)

□ 이번에 개발한 새로운 매트릭스* 제조기술은 기존 분자영상질량분석법의 한계를 극복하여 약물이 체내에 흡수된 후 치료부위에 정확히 전달되는지, 약물이 대사·배설되는 장기에 어떻게 분포되는지 등을 분자영상으로 파악할 수 있게 하였다.

    * 매트릭스 : 분자를 이온화시켜 질량분석기에서 분석이 되도록 하는 화합물

 ○ 분자영상질량분석기법은 조직이나 장기에 분포하는 생체 분자들의 공간적 분포 뿐 아니라 농도 정보까지 얻을 수 있는 장점 때문에 생명현상 분석에 활용도가 매우 높은 분석법이다.

○ 하지만, 기존에 분자영상분석에 사용되는 매트릭스 분자들은 높은 반응성으로 인해 다양한 작은 분자량을 가지는 물질을 만들어 내었고, 

○ 다양한 물질의 분자들과 분석하려고 하는 분자들의 분자량 겹침이 발생하여 의약품이나 체내 대사물질 분석을 어렵게 하였다.

 ○ 김광표 교수 연구팀은 이와 같은 문제점을 극복할 수 있는 안정한 혼성매트릭스 제조기법을 이번 연구를 통해 개발하였다. 두 종류의 매트릭스를 적절히 혼합함으로써 안정한 이온성 액체*의 성질을 갖는 혼합 비율을 발견하여 매트릭스의 안정성을 높인  것이다.

 * 이온성액체 : 액체상태에서 소금 결정과 같은 결정구조를 갖는 이온성액체는 상온에서 액체상태를 유지하며, 유기 및 무기 화합물을 잘 녹이며, 높은 열적 안정성, 비휘발성, 높은 이온전도도 등의 특성을 갖는다.

 ○ 이러한 혼성매트릭스를 사용하여 기존의 질량분석법으로 분석이 어려운 낮은 분자량 영역에 분포하는 분자들의 조직 분포 패턴 영상화가 가능하게 되었다. 예를 들어, 알츠하이머 치매 증상 치료에 이용되고 있는 ‘도네페질’이라는 약물이 뇌의 병변부위인 대뇌피질(Cortex)로 전달되고 대사와 배설을 위해 신장에 분포하는 분자영상을 얻을 수 있었다.

□ 김광표 교수는 "체내 조직에 분포하는 분자들에 대한 영상을 얻기 위해 널리 사용되는 분자 표지에 의존하는 기존 분석법에 비하여, 본 기술은 약물 등이 체내에서 전달·흡수·대사·배설되는 과정을 분자영상으로 제공할 수 있게 되어, 향후 신약후보물질의 개발과정을 앞당기는데 크게 기여할 것으로 기대된다.”고 연구 의의를 밝혔다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

A new combination MALDI matrix for small molecule analysis: application to imaging mass spectrometry for drugs and metabolites

By Selina Rahman Shanta, Tae Young Kim, Ji Hye Hong, Jeong Hwa Lee, Chan Young Shin, Kyun-Hwan Kim, Young Hwan Kim, Sang Kyung Kim and Kwang Pyo Kim*

*Corresponding author

최근 들어 조직에 분포하는 대사물질, 단백질과 같은 생체분자들에 대한 분자영상을 별도의 분자 표지 도입 없이 직접 얻을 수 있는 질량분석기를 이용한 분자영상질량분석기법이 개발되어, 다양한 생명현상의 분석에 활용되고 있다.

생체 내 분자들의 비표지 분자영상질량분석기법은 표지화 과정에서 발생할 수 있는 타겟 분자의 물성변화를 근원적으로 방지할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 또한 조직이나 장기에 분포하는 생체 분자들의 공간적인 분포 뿐 아니라 농도 정보까지도 얻을 수 있기 때문에 특히 의약품의 개발과 스크리닝 과정에서 활용도가 매우 높은 분석법이다. <그림 1 상>

하지만, 기존에 개발된 매트릭스를 이용한 분자영상분석에서는 사용되는 매트릭스 분자들과 분석하려고 하는 분자들의 분자량이 겹치기 때문에 의약품이나 체내 대사물질의 분석에 많은 어려움을 겪고 있는 실정이다. 이러한 분자량 겹침현상을 극복하기 위해서는 분석 대상 분자들과의 분자량 겹침현상을 피할 수 있는 매트릭스의 개발이 절실한 실정이다.

본 연구에서는 분자영상질량분석 과정에서 기존 매트릭스 사용의 한계로 지적되어 온 분자량 겹침현상 및 부가생성물의 발생을 감소시킬 수 있는 새로운 혼성매트릭스 제조기법을 개발하였다. 두 종류의 매트릭스를 혼합하는 과정에서 산과 염기의 비율을 적절히 조절함으로써 전체적으로 이온성 액체의 성질을 갖는 조성을 발견한 것이 본 연구 개발의 핵심이다.

새로운 혼성매트릭스를 이용하여 낮은 분자량 영역에 분포하는 분자들의 조직 분포 패턴 영상화가 가능하게 되었다. 예로써, 알츠하이머 치매 증상 치료에 이용되고 있는 도네페질이 뇌의 병변부위인 대뇌피질(Cortex)로 전달되며, 대사와 배설을 위해 신장에 분포하는 분자영상을 얻었다. 또한 도네페질의 대사물질은 약물의 대사가 진행되는 간에서 영상화되었으나, 대뇌피질에서는 발견되지 않는다는 것을 확인할 수 있었다 <그림 1 하>

이처럼 본 연구는 신약후보물질이 체내에 흡수되어 정확히 타겟 장비에 전달되고, 간과 신장을 통해 대사되어 배출되는 전 과정을 별도의 분자표지화 과정 없이 영상화 하는 것을 가능하게 함으로써 신약후보물질 개발과정을 앞당기는 데 크게 기여할 것으로 기대된다.

그 림 설 명 (연구성과)

상: 분자영상질량분석법을 이용한 다양한 생체분자들의 분자영상화 : 분자영상질량분석법은 조직에 분포하는 분자들을 질량분석법으로 분석한 후, 나타나는 피크의 크기를 영상 신호로 전환하여 분자들을 영상화 하는 기법임

하: 새로이 개발된 혼성매트릭스를 이용하여 분자영상질량분석법 최대의 어려움인 낮은 분자량 영역에 분포하는 분자들의 조직 분포 패턴에 대한 영상화가 가능해짐. 그림은 알츠하이머성 치매의 증상 치료제인 도네페질이 병변부위인 대뇌피질(Cortex)에 분포하고 있으며, 대사와 배출을 위해 신장에 분포하고 있음을 보이고 있음

표지논문 선정 사진

용  어  설  명

□ 분자영상질량분석법 : 말디 질량분석기(Matrix assisted laser desorption(MALDI) mass spectrometer)에 기반한 질량분석법으로서, 장기나 조직의 동결 시편에 매트릭스를 도포한 후, 말디 질량분석을 전 조직에 대하여 수행한 후, 얻어진 스펙트럼에서 각 분자에 해당하는 피크의 세기를 이용하여 영상화하는 기법. 이 분석법은 조직에서 분포하는 의약품, 지질, 단백질과 같은 다양한 생체분자들의 분포를 정량적으로 분석할 수 있으며, 다른 영상화기법과는 달리 영상화를 위해 염색시료나 방사성 표지가 필요 없는 비표지 분자영상 기법임.

□ 매트릭스 : 말디 질량분석법에서 분자를 이온화시키기 위하여 시료와 함께 결정을 이루는 물질로서, 레이저에서 전달되는 에너지를 시료에 전달하여 시료가 이온화되어 질량분석기에서 분석이 되도록 하는 화합물

□ 분자표지화 : 특정 분자를 세포나 조직에서 관찰하기 위하여, 에너지를 내는 방사선 동위원소나 빛을 내는 형광분자를 특정분자와 선별적으로 결합시키는 과정. 이를 통하여 표지가 된 분자의 변화, 이동, 분포 등을 관찰할 수 있게 됨

□ 이온성액체 : 액체상태에서 소금 결정과 같은 결정구조를 갖는 이온성액체는 상온에서 액체상태를 유지하며, 유기 및 무기 화합물을 잘 녹이며, 높은 열적 안정성, 비휘발성, 높은 이온전도도 등의 특성을 갖는다.