바이오인

핵심내용

상세내용

우수한 항암제 전달능력을 지닌 MRI 조영제 개발

   - 나노케이지 안에 소수성 약물을 효과적으로 담아 전달 -

□ 국내 연구진이 MRI 강조영상※이 가능한 빈 방 구조의 MRI 조영제를 개발했다. 개발된 조영제는 나노케이지(nanocage) 형태로 내부 빈 공간에 약물을 담을 수 있어 단순한 조영제 역할에서 나아가 약물전달체나 배터리 재료, 센서 등으로도 응용될 수 있을 것으로 기대된다.

   ※ 강조영상 - 특정 암조직에 대해 선택적으로 강한 조영상을 얻는 것

 <사진설명> 성게형, 십자가형, 사각형 등 다양한 모양의 나노입자로 빈방구조에 약물을 담을 수 있다.

 o 고려대 화학과 이광렬 교수, 연세대 의과대학 허용민 교수, 고려대 화학과 Vu Ngoc Phan 박사·김택훈 박사, 연세대 임은경 박사가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업 등의 지원을 받았으며 이번 연구결과는 재료분야 권위지 어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials)지 5월 3일자 온라인판에 게재되었다.

□ MRI 조영제는 암의 초기진단은 물론 암 조직에 특이적으로 결합하는 항체 등을 부착할 경우 암 조직 추적기능을 부가할 수 있어 암에 대한 선택적 강조영상을 얻는 것이 가능하다.

 o 암의 진행과정이나 항암제 투여간격에 대한 정보를 얻기 위해 조영제를 약물전달체로 활용하려는 연구가 활발하지만, 물과 친하지 않은 소수성(疏水性) 약물을 효과적으로 담을 수 있는 조영제 개발은 어려운 실정이었다. 

□ 연구팀은 내부에 고결정성(高結晶性)의 빈 방 구조를 가지고 있어 약물을 담아 전달할 수 있는 망간 이온이 도핑된 철산화물 나노조영제를 합성하였다.

 o 나아가 개발된 조영제에 항암제 독소루비신(Doxorubicin)을 담아 투여한 결과 조영제 없이 항암제만 투여한 쥐에 비해 암 성장 억제능력이 뛰어난 것으로 나타나 나노조영제의 약물전달 효과를 확인했다.

 o 특히 이 빈 방 내부가 소수성을 띠어서 소수성 약물을 전달하기에 적합하다는 설명이다.

□ 이광렬, 허용민 교수는 “MRI 조영효과를 지니며 소수성 약물을 담을 수 있는 나노전달체를 개발한 것과 다양한 형태의 나노방 구조를 자유자재로 형성할 수 있는 방법을 개발한 데 의의가 있다”면서

 o “다양한 소수성 약물의 적용을 통해 암 이외 질병에도 응용이 기대된다. 또한 빈방 구조의 형태와 크기를 자유자재로 합성할 수 있으므로 약물방출 속도조절이 가능하여 치료 목적에 따른 약물 투여 스케줄의 조절이 가능할 것”이라고 밝혔다.

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
 테라노시스(Theranosis)는 진단과 치료가 동시에 되는 기능을 포함하여 치료효과의 모니터링이 가능한 기술로, 현재 연구되는 테라노시스의 성공적인 임상 진입을 위해서 나노 입자의 독성은 줄이며 고해상도 영상 기반 효율적인 치료 효과가 증명되어야 한다. 따라서 안전하고 효과적인 암 치료가 가능한 테라노시스 전달체의 개발이 요구되고 있다.

2. 연구내용
  최근 빈방 구조를 지니는 나노조영제에 대한 관심이 고조되고 있다. 빈방의 모양과 크기에 따라 봉입된 약물의 방출 속도가 결정되므로 빈방의 모양과 크기를 자유자재로 조절할 수 있는 기술의 개발이 절실하다. 또한 소수성 약물의 경우 빈 방의 내부가 소수성을 띠도록 하여 약물 봉입율을 더욱 높이면 사용되는 나노입자의 양을 줄여 나노입자에서 기인되는 독성을 최소화 할 수 있다. 

  빈 방 구조를 만드는 방법론은 크게 두 가지가 있다. AAO 와 같은 다공성 주형(template) 구조의 내부 벽에 원하는 물질을 도포한 후 template를 제거하는 방법과 주형 나노입자 위에 새로운 상의 물질을 성장시킨 후 주형 나노입자를 제거하는 방법이다. 첫 번째 방법의 경우 주형의 종류와 pore의 크기가 아주 제한적인 단점이 있다. 또한 두 번째 방법은 Galvanic replacement 반응을 이용한 금속 나노방 구조의 합성에 국한되어 왔다. 

  본 연구진은 고감도 MR T2 영상 획득이 가능한, 빈 방 구조를 가지는 망간이 도핑 된 철산화물 나노입자를 개발하였다. MnO 나노입자의 표면에 Mn3O4 (사산화삼망간) 박막을 덧입히고 그 위에서 산화철 막을 고온 성장시키면 원자의 상호확산에 의해 (Mn0.2Fe0.8)3O4 산화물 막을 형성하게 된다. 이 새로운 산화물 막은 다공성 (porous) 구조를 지니므로 얻어지는 물질을 산성용액에서 처리하면 MnO 만 녹아나가서 빈 방구조의 (Mn0.2Fe0.8)3O4 나노입자를 얻을 수 있다.

  나노구조 합성 상의 특이한 점은 빈 방 구조의 내부벽이 소수성을 띠게 할 수 있어 소수성 약물의 봉입을 수월하게 할 수 있다는 것이다. 또한 사용된 MnO(산화망간) 나노입자에 따라 사각형, 십자가형, 성게형 등 다양한 크기와 형태의 빈 방 구조를 만들 수 있어 약물 방출 속도를 조절할 수 있다는 장점이 기대된다.

  얻어진 빈방 구조의 나노입자는 표면에 암을 표적 추적할 수 있는 항체와 낮은 pH 에서 약물 방출 속도를 촉진하는 기능을 지닌 고분자를 부착할 수 있어 보다 효과적인 암 추적 및 낮은 pH를 지니는 암세포 특이적 약물 방출이 가능하다. 

  개발된 빈방 구조에 항암제 Doxorubicin을 봉입하여 유방암 동물 모델에 주사한 경우 항암제만 주사한 경우와 비교하여 월등한 종양 성장 억제 능력을 보였다. 이는 조영 능력을 지니는 빈 방 구조의 약물 전달체 응용의 첫 번째 예이며 다양한 소수성 약물의 전달에 응용이 가능함을 보여준다.       

3. 기대효과
  본 연구에서 개발된 고감도 MRI T2 영상이 가능한 빈방 구조의 약물전달체는 항암제의 치료 유효량을 표적암에 전달할 수 있어, 종양의 동시 진단/치료가 가능하다. 다양한 소수성 약물에 대한 적용을 통한 암 이외의 질병에도 응용이 기대된다. 또한 빈방 구조의 형태와 크기를 자유자재로 합성할 수 있으므로 약물 방출 속도 조절이 가능하여  치료 목적에 따른 약물 투여 스케줄의 조절이 가능할 것이다. 

용  어  설  명

1. 테라노시스(Theranosis) : 치료를 뜻하는 Therapy와 진단을 뜻하는 Diagnosis를 합친 말로, 난치성 질환의 진단 및 치료를 동시에 수행 할 수 있는 기술이다.

2. 약물전달시스템(DDS : Drug Delivery System): 약리학적으로 활성을 갖는 물질을 다양한 물리화학적 기술을 이용하여 최적의 효력을 발휘하도록 세포, 조직, 장기 및 기관으로의 전달을 제어하는 일련의 기술이다.

3. 나노입자(Nano-particle) : 입자 크기가 수 nm에서 수백 nm 크기의 범주에 속하는 입자를 말한다.

4. 에칭(Etching) : 화학약품의 부식작용을 응용한 소형(塑型)이나 표면가공의 방법이다. 흔히 식각(蝕刻)이라고도 한다. 사용하는 소재에서 필요한 부위만 방식(防蝕) 처리를 한 후 부식시켜서 불필요한 부분을 제거하여 원하는 모양을 얻는 공정이다.

5. 수소이온농도(pH) : 용액의 산성/알칼리성을 나타내는 수치로 수소이온이 용액에 녹아있는 정도

6. 조영제 : 조직이나 기관에 투여하여 목적하는 부위를 더욱 잘 보기 위해 쓰이는 화합물

그  림  설  명

그림 1. 빈방 구조 나노 입자의 제조 방법에 관한 간략한 개념도. MnO 나노 입자를 형판(template)으로 철 산화물을 성장시킨 뒤, MnO 나노 입자를 녹여내어, 빈방 구조의 나노입자를 제조함

그림 2. 다양한 모양의 MnO@Mn-doped 산화철 나노입자(위)와 빈방구조의 Mn-doped 산화철 나노입자의 전자현미경 사진 (a: 사각형 b: 십자가형 c: 성게형)

그림 3. 약물이 담지된 빈방구조 나노 입자의 pH 조건에 따른 a)약물 방출 거동 그래프 및 b)방출 거동 계수 그래프. 표적항체가 결합된 나노입자를 이용한 동물 모델의 종양 성장 변화율 확인(적색 : 표적항체-나노입자, 청색: 대조 항체- 나노입자, 녹색: 항암제, 흑색: 식염수)