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부처연구성과

줄기세포의 노화 및 스트레스 조절 기술 개발

  • 등록일2013-07-17
  • 조회수13870
  • 성과명
    줄기세포의 노화 및 스트레스 조절 기술 개발
  • 연구자명
    최인표, 정해용 박사팀
  • 연구기관
    한국생명공학연구원 면역치료제연구센터
  • 사업명
    Global Research Laboratory (GRL)사업과 신약타겟발굴검증사업
  • 지원기관
    미래창조과학부, 한국연구재단
  • 보도자료발간일
    2013-07-17
  • 원문링크
  • 키워드
    #줄기세포 #노화 #암
  • 첨부파일

핵심내용

- Cell Metabolism 誌 발표, '노화, 암 및 면역치료 등에 활용 기대' -
 
 
□ 한국생명공학연구원(생명硏, 원장 오태광) 면역치료제연구센터 최인표· 정해용 박사팀은 조혈줄기세포의 노화 및 스트레스에 대한 억제 유전자를 발굴하고 기능을 규명함으로써, 줄기세포의 노화 및 스트레스 조절 기술을 개발하였다.
  
 o 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 Global Research Laboratory (GRL)사업과 신약타겟발굴검증사업의 지원을 받아 수행된 이번 연구결과는  세계 최고의 권위를 자랑하는 Cell자매지 Cell Metabolism(IF 14.619/5년 평균 IF 17.551) 7월 2일자 온라인판에 발표되었다.(Issue Highlights로 소개)
 
    ＊ 논문명 : TXNIP maintains the hematopoietic cell pool by switching the function of p53 under oxidative stress
 
□ 그 동안 줄기세포를 이용한 노화 방지 기술 및 줄기세포의 노화를 억제하는 약물을 개발하는 등의 연구 성과는 있었으나, 줄기세포의 노화 및 스트레스에 대한 억제 유전자를 발굴한 경우는 이번이 처음이다. 
 
□ 조혈줄기세포*가 노화, 스트레스 등에 의해 조혈줄기세포의 항상성에 이상이 생기면 몸 전체 혈액세포의 이상이 발생하여 면역저하, 빈혈, 암, 노화 등 각종 질병이 야기된다.

     ＊ 조혈줄기세포 : 성체줄기세포로서 인간이 생존하고 있는 한 각종 백혈구, 적혈구, 혈소판 등 모든 혈액세포를 만드는 다분화능과 자기복제 능력을 가지고 있으며, 우리 몸의 면역체계와 혈액을 만들어 내는 원천 줄기세포
 
□ 생명硏 최인표 박사팀은 이번 연구에서 조혈줄기세포가 노화 또는 스트레스를 받는 환경에 있을 때 TXNIP 유전자가 조혈줄기세포의 유지와 생성을 보호해주는 인자임을 밝혔다.
 
 o 연구팀은 TXNIP 유전자가 결핍된 생쥐에서 노화가 일어날 경우 정상 생쥐에 비해 조혈줄기세포 및 조혈세포가 60%이상 감소하는 현상을 관찰하였고,
 
 o 스트레스를 받는 환경에서 TXNIP 유전자가 결핍된 생쥐의 조혈줄기세포와 조혈세포가 정상 생쥐에 비해 현저히 감소(90%) 하였으며, 사망률도 정상 생쥐에 비해 높은 사실을 관찰하였다.(7일 후 정상생쥐 100% 생존, TXNIP 유전자 결핍 생쥐 0% 생존)
  
 o 연구팀은 TXNIP가 결핍된 조혈줄기세포 활성산소가 정상 조혈줄기세포 보다 약 40% 높았으며, 증가된 활성산소는 조혈줄기세포의 세포주기를 억제하여 결국 사멸에 이르게 하는 것을 확인할 수 있었다. 실제로 TXNIP가 결핍 생쥐에게 항산화물질을 투여하였을 때 활성산소를 낮춰 조혈줄기세포 생존율을 높일 수 있었다.
 
 o 또한, TXNIP가 결핍된 생쥐에 암을 유발하였을 때 정상 생쥐에 비해 암생성과 전이가 증가하였으며, 이는 TXNIP 유전자 결핍으로 인한 조혈세포 감소가 그 원인임을 알 수 있었다.
 
□ 이번 연구는 TXNIP 유전자가 항암억제 및 항산화 유전자인 p53의 발현을 증가 또는 유지시키며, 이 과정에서 p53과 직접 결합하여 p53이 분해되는 것을 억제시키는 중요한 기능이 있음을 규명한 것으로 볼 수 있다.
 
□ 연구를 주도한 최인표 박사는 “이번 연구는 TXNIP 유전자를 조절함으로써 조혈줄기세포의 항상성 유지와 조혈세포의 생성, 분화를 조절 할 수 있는 근본적인 기술 개발 토대를 마련한 것으로 볼 수 있으며, 향후 조혈줄기세포 유지 및 생성, 나아가 향후 암 치료, 노화 억제 조절 기술개발에 필요한 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다”고 밝혔다.

상세내용

연   구   결   과   개   요
 
□ 연구배경

우리 몸이 노화가 되거나 스트레스를 받으면 여러 가지 세포가 피해를 받는데 이중 조혈줄기세포가 민감한 피해를 받아 전체적인 조혈작용이 감소되고 비정상적인 조혈작용은 암, 노화등을 촉진한다.

활성산소는 노화나 스트레스시 세포에 여러 가지 피해를 주는데 활성산소를 적절히 제거하고 세포내의 항상성을 유지하는 것은 조혈줄기세포의 항상성을 유지하는데 매우 중요하다.
조혈줄기세포는 골수 내에 존재하며 자기복제와 모든 조혈세포로 분화하는 능력을 가지고 있다. 조혈줄기세포는 분화단계에 따라 long-term 조혈줄기세포에서 short-term 조혈줄기세포로 변화되고 결국 다양한 면역세포와 혈액세포로 분화가 된다. 그러나 아직 어떠한 유전자와 기작을 통해 조혈줄기세포의 항상성을
 
유지하는 가에 대한 연구는 미흡하다.
본 연구자들은 TXNIP가 조혈줄기세로가 분화되는 과정에 발현이 감소되는 것을 관찰하였고 조혈줄기세포의 fate-decision에 중요한 인자임을 보고한 바가 있다 (J. Immunol. 2009). 이를 근거로 이 유전자가 조혈줄기세포의 노화와 스트레스 반응에서 조혈줄기세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 할 것이라는 가정을 가지고 그 기능을 살펴보았다.
 
□ 연구내용
 
TXNIP의 조혈줄기세포 조절기능을 살피기 위해 TXNIP가 결핍된 KO 마우스를 사용하여 먼저 TXNIP가 결핍되었을시 조혈줄기세포의 분포를 살펴보았는데, 노화가 된 마우스에서 TXNIP가 결핍시 조혈줄기세포가 급격히 감소됨을 관찰하였고, 골수이식을 통해 TXNIP가 결핍된 조혈줄기세포를 이식한 경우 동일하게 recipient 마우스에서 조혈줄기세포가 감소됨을 확인할 수 있었다.
 
한편 TXNIP가 결핍이된 노화 마우스의 조혈줄기세포에서 활성산소의 수준이 증가되었고 더불어 세포사멸이 증가됨을 알 수 있었다. 이런 현상은 스트레스 물질을 투여하였을 때 동일하게 TXNIP가 결핍된 조혈줄기세포에서 활성산소가 높았고 특히 결핍된 마우스의 생존율이 정상 마우스에 비해 급격히 감소되었다. 활성산소를 억제하는 물질을 투여하면 다시 생존율이 정상 마우스에 수준으로 회복되는 것을 관찰 할 수 있었는데 이는 TXNIP가 조혈줄기세포의 활성산소 조절에 매우 중요한 역할을 담당하는 것을 알 수 있었다.
 
또한 암세포의 전이 능력을 살펴보았는데 TXNIP가 결핍된 마우스에서 암전이가 훨씬 잘 일어나는 결과를 얻어 조혈줄기세포의 감소가 전체 항암 면역능력을 저하시켜 암전이가 잘 일어나는 것으로 결론을 얻을 수 있었다.
작용기작으로서 TXNIP가 조절하는 유전자로 p53과 TXNIP의 상관관계를 살펴보았다. TXNIP와 p53이 서로 결합하는 것을 관찰하였고 TXNIP와 p53을 동시에 억제하였을시 마우스의 생존율을 더 감소하였고 조혈줄기세포의 활성산소도 더 증가하였다. 반면 TXNIP 유전자나 p53 유전자를 TXNIP가 결핍된 마우스에 다시 넣어주었을 때 마우스의 생존율이 증가되고 조혈줄기세포의 숫자도 회복됨을 알 수 있었다. 이 과정에서 TXNIP가 p53의 stability를 증가시키고 p53의 항산화 기능을 조절하는 것을 규명할 수 있어, TXNIP가 p53을 조절하여 조혈줄기세포의 노화와 스트레스를 방어하는 주요한 유전자임을 증명할 수 있었다.
 
□ 기대효과

본 연구를 통해 TXNIP 발현조절을 통한 조혈줄기세포의 항상성 조절할 수 있는 근거를 마련하였고 TXNIP를 이용한 조혈줄기세포 노화 및 스트레스 억제, 암억제 유전자 p53의 기능조절, 그리고 암발생 억제 및 면역활성 조절에 등에 다양하게 응용이 될 것으로 기대된다. 

 
용   어   설   명
 
1. Cell Metabolism
  ○ Cell Metabolism은 Cell의 자매지로 세포의 대사, 노화, 스트레스 등의 항상성 유지, 작용기작, 조절 유전자에 관한 전문 분야를 다루는 최고 수준의 학술지로 세포생물분야에서 상위 5%이내 (9/184)에 속한다 (IF 14.619/ 5년 평균 IF 17.551)
 
2. 조혈줄기세포 (hematopoietic stem cell)
  ○ 성체줄기세포로 주로 골수에 존재하면서 증식과 분화를 통해 우리몸의 모든 면역세포, 적혈구 및 혈소판 등의 모든 혈액세포를 만들어 내는 다분화능과 자기복제능력을 가진 세포, 암환자의 골수이식에 가장 핵심이 되는 줄기세포
 
3. TXNIP
  ○ Thioredoxin interacting protein 항산화 단백질인 thioredoxin과 결합하여 thioredoxin 기능을 억제하는 유전자로 알려짐, 그밖에 세포내의 다양한 기능을 수행
 
4. 활성산소
  ○ 세포내의 대사과정에서 생성되는 산소화합물로 노화, 동맥경화, 암 등의 직접적인 원인이 되는 산화력이 강한 산소
 
5. p53
  ○ 인체세표내의 17번째 염색체에 있는 대표적인 암억제 유전자. p53은 세포가 증식하거나 돌연변이를을 일으키는 것을 방어함, p53은 많은 암에서 발현이 억제되거나 돌연변이가 발견되는데 이 유전자가 문제가 생기면 암발생이 촉진됨

 
사   진   설   명
 
 
그림 1. 노화진행시 TXNIP 결핍 생쥐에서 조혈줄기세포 수의 감소
노화 시 TXNIP가 결핍된 생쥐 (검은색 막대)에서 정상 생쥐 (흰색 막대)에 비해 조혈줄기세포가 급격히 감소됨. Long-term 조혈줄기세포 (CD34-Flk2-CD150-CD48-LKS) 등의 감소가 현저히 나타남. 상대적으로 젊은 생쥐에는 이런 현상의 관찰이 어려웠음

 
그림 2. 스트레스 환경에서 TXNIP 결핍 생쥐의 생존율 감소
스트레스 환경에서 TXNIP 결핍 생쥐의 생존율 급감, 스트레스를 받은 생쥐의 생존을 관찰한 결과, 스트레스를 준 후 7일째 정상 생쥐 (WT-PA)는 100% 생존하나 TXNIP 결핍 생쥐 (KO-PA)는 0% 생존. 항산화물질을 처리후 (KO-PA+NAC) 생존율이 70%까지 회복됨

 
그림 3. TXNIP 결핍 생쥐에서 암전이의 증가
TXNIP 결핍 생쥐에서의 암발생 증가, 스트레스를 준 후 암세포가 폐에 전이된 정도를 관찰함. 정상 생쥐 (WT-PA) 에는 암이 발견되지 않지만 TXNIP 결핍 생쥐 (KO-PA)에서는 급격한 암전이 발생이 관찰됨
 

 
그림 4. TXNIP에의한 p53 단백질 발현 유도
TXNIP에 의한 p53 단백질의 증가. TXNIP 유전자를 도입하여 TXNIP 단백질 발현 (녹색)을 유도하였을 때, 정상 TXNIP는 p53 단백질 발현 (붉은색)을 증가시키지만 p53과의 결합부위가 이상이 생긴 TXNIP (TXNIP(DM))는 p53 단백질을 증가시키지 못함

 
그림 5. TXNIP 유전자 투입에 따른 생쥐 생존율 증가
TXNIP 유전자를 결핍된 조혈줄기세포에 다시 넣어서 발현을 회복시키면 생쥐의 생존율이 회복함(파란색 점선), 그러나 p53과의 결합부위가 이상이 생긴 TXNIP (TXNIP(DM))는 생쥐의 생존율을 회복시키지 못함 (붉은색 점선)

 
그림 6. TXNIP 결핍 유무에 따른 스트레스/노화 요인과 줄기세포 조절
스트레스나 노화 발생시, TXNIP가 결핍이 되면(TXNIP KO) 세포내의 활성산소가 높아져 결국 조혈줄기세포와 조혈세포가 감소됨

 
 
 
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