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핵심내용

뇌종양, 개인 유전체 분석으로 맞춤형 치료의 장을 열다

뇌종양 재발위치에 따른 유전체 변이 패턴 세계최초 규명

보건복지부(장관 정진엽)는 국내 연구진이 “뇌종양 환자의 장기간 원발암/재발암 유전체 분석을 통해, 재발한 뇌종양 환자의 맞춤치료를 위한 새로운 치료 방향을 제시하였다”고 밝혔다.

삼성서울병원 난치암연구사업단 남도현 교수 연구팀과 삼성유전체 연구소 박웅양 교수 연구팀이 수행한 이번 연구는 보건복지부 선도형특성화연구사업 및 첨단의료기술개발사업에 의해 지원되었으며, 국제 저명 학술지 Cancer Cell(SCI 23.893) 최신호(9월 14일자)에 표지 논문으로 게재되었다[그림1].

* (논문제목) Spatiotemporal evolution of the primary glioblastoma genome

연구팀은 교모세포종(악성뇌종양의 일종) 환자 38명에 대한 체계적인 추적관찰을 통해 최초 진단받은 암과 이 암이 재발했을 때 나타나는 유전체 돌연변이 프로파일을 비교 분석한 결과, 뇌종양 재발시 재발암의 발생 위치에 따라 유전체 돌연변이가 변화하는 특징적인 패턴을 세계 최초로 규명하였다.

최초의 암 발생 위치와 비슷한 곳에서 암이 재발하면, 최초의 암과 비슷한 유전체적 특성을 가지고 있으나,

최초의 암 발생 위치와 떨어진 곳에 암이 재발하면, 최초의 암에서 발견되지 않았던 다수의 돌연변이를 가지고 있는 것을 관찰하였다[그림2].

이런 결과는 재발한 뇌종양 환자에게 표적항암제 치료요법을 시행하는 경우, 재발암이 원발암과 위치가 다를 경우 반드시 재발암에 대한 유전자 검사를 추가로 실시해야만 정확한 표적치료가 가능하다는 점을 시사한다.

또한 뇌종양 발생과 관련이 있는 IDH1 유전자의 돌연변이 여부에 따라 「표준 항암제인 테모달(Temozolomide)」의 부작용 빈도가 달라진다는 사실을 밝혀냈으며, 이는 유전자 돌연변이 여부에 따라 항암제 처방 및 부작용에 대한 모니터링이 가능함을 의미한다고 밝혔다.

연구팀은 이번 연구 결과는 “뇌종양에 대한 개인별 유전체 기반 맞춤형 치료를 시행하는데 있어 중요한 단서가 될 것으로 기대하고 있다”고 밝혔다.

참고로, 최근 유전체 분석 기술의 발전에 따라 유전체의 돌연변이에 의해 암이 발병하고 진화하는 것이 밝혀졌지만 암의 재발과정에서 어떠한 유전체 변화가 일어나는지에 대해서는 충분한 연구가 이루어지지 못하는 실정이었다.

상세내용

연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

뇌종양은 화학약제 및 방사선을 사용한 적극적인 항암치료에도 불구하고 거의 모든 환자에서 재발하며, 결국에는 수개월내로 사망하게 되는 치명적인 질환이다. 최근의 차세대 고속 유전체 해독 기술의 발전에 힘입어 뇌종양의 발생과 진화는 정상 뇌세포에서의 반복적인 유전자 돌연변이 과정이 근본적인 원인으로 밝혀지고 있다. 
 
재발성 악성 뇌종양은 아직까지 효과적인 치료법이 개발되지 못한 실정이다. 이는 재발성 뇌종양 환자의 장기간 추적관찰 및 재발성 뇌종양 조직 확보가 어려움에 따라 유전자 돌연변이가 뇌종양 발생과 진화에 근본적인 원인임에도 불구하고, 암이 재발했을 때 나타나는 유전자 변이의 과정 및 패턴 변화에 대한 유전체 분석 연구가 체계적으로 진행되기 힘들기 때문이다. 재발성 악성 뇌종양에 대한 효과적인 치료법 개발을 위해서는 원발암에서 재발암에 이르는 장기간의 추적 관찰 및 조직 확보를 통한 체계적인 연구가 절실히 필요하다.

2. 연구내용

38명의 뇌종양 환자들에 대한 장기간 추적 관찰을 통해서 최초 진단받은 암과 이 암이 재발했을 때 나타나는 유전체 프로파일링의 변화를 확인하였다. 그 결과 재발 시 유전자 변이 변화에 대한 특징적인 패턴을 파악하였고, 이러한 결과를 다양한 임상적 요소들과 관련지어 분석함으로써 크게 두 가지 결과를 얻었다.

원발암과 비교하여 재발암의 발생 위치에 따라서 유전체적 특성이 달라진다는 것이다. 즉, 암이 최초의 병변 위치에 다시 재발한다면, 최초의 암에서 발견되는 특성과 비슷한 유전체적 특성을 가지고 있으나, 최초의 암 발생 부위와 떨어진 곳에 암이 재발한다면, 최초의 원발암에서 발견되지 않았던 다수의 돌연변이를 가지고 있는 것을 관찰하였다. 이 결과는 재발성 뇌종양에 대해 항암 표적 치료제를 시행한다면, 재발암이 원발암과 위치가 다를 경우 반드시 재발암에 대한 유전자 검사를 추가로 실시해야만 정확한 표적치료가 가능하다는 점을 시사한다. 따라서 유전체 분석 기술 상용화를 통해 모든 뇌종양 수술 환자에게 유전체 분석 결과 적용이 절실하다.
 
또한, 대표적인 암 발생과 관련 있는 것으로 알려진 IDH1 유전자의 돌연변이 여부에 따라 표준 화학 요법에 대한 부작용의 빈도가 달라진다는 것이다. 기존 연구에 따르면 종양의 IDH1 유전자에 돌연변이가 있는 경우, 환자가 대표적인 항암제인 테모달을 사용한 화학 요법을 받았을 때 과반수의 환자에서 돌연변이의 개수가 폭발적으로 늘어나는 hypermutation이라는 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. Hypermutation은 약물 저항성을 일으킬 수 있기 때문에 잠재적인 재발 가능성을 의미한다. 반면, 본 연구 결과에 따르면 종양의 IDH1 유전자가 정상인 경우에는, 환자가 테모달을 사용한 화학 요법 치료를 받더라도 hypermutation이 발생하는 경우가 극히 드문 것으로 나타났다. 이 결과는, 종양의 IDH1 유전자의 돌연변이 여부에 따라서 항암 치료에 대한 처방 여부 및 부작용에 대한 모니터링의 정도가 달라져야 한다는 점을 시사한다. 정형화된 치료법의 적용이 아니라 유전체 분석 결과에 근거한 개인 맞춤형 치료의 필요성을 다시 한 번 엿볼 수 있는 부분이다.

3. 기대효과

체계적인 뇌종양 환자 추적 관찰을 통해 동일 환자의 원발암/재발암 유전체 분석으로 유전체 변이 패턴을 규명함으로써 뇌종양에 대한 개인별 유전체 기반 맞춤형 치료를 시행하는데 있어 중요한 연구결과로 사용될 것으로 기대되고 있다. 연구진은 현재의 유전체 해독 기술이 여전히 고가이며 시간이 많이 걸린다는 단점을 보완한 뇌종양에 특화된 유전체 분석 기술을 개발하고 있으며 이를 이용해 개인 맞춤형 유전자 기반 표적치료를 보급할 수 있을 것으로 내다보았다.

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