바이오인

핵심내용

 
우울증 치료 및 외상후 스트레스 인지장애 극복가능성 열려

- 이화여대 류인균 교수팀, 크레아틴의 우울증 치료효과 메커니즘 규명

- 건국대 한정수 교수팀, 신경호르몬 옥시토신의 작용 메커니즘 규명
 

□ 미래창조과학부(장관 최양희)는 국내 연구진이 우울증상에 따른 뇌 대사와 뇌신경망의 변화를 규명하고 에너지 대사 촉진 물질인 크레아틴*의 우울증 치료효과에 대한 뇌과학적 메커니즘을 처음으로 증명했다고 밝혔다.

* 크레아틴(creatine monohydrate) : 근육세포나 뇌세포에서 에너지 대사를 촉진하는 물질로 최근 연구에서 우울증상 개선 효과가 있는 것으로 알려짐

○ 또한, 신경호르몬 옥시토신*의 작용 메커니즘을 규명하여 외상후스트레스장애**에 의해 손상된 인지기능이 비강을 통한 옥시토신 투여를 통해 성공적으로 회복됨을 증명하였다.

* 옥시토신 : 중추신경계에서 항불안 항스트레스 효과를 갖는 신경호르몬으로 출산, 젖 분비, 모성행동도 담당

** 외상후 스트레스 장애(PTSD: posttraumatic stress disorder) : 극심한 외상성 스트레스에 노출된 후 특징적 증상을 보이는 불안장애 중 하나

□ 이번 연구는 미래창조과학부가 지원하는 뇌과학원천기술개발사업을 통해 수행하였다. 이화여대 류인균 교수 연구팀이 수행한 크레아틴의 우울증 치료효과 메커니즘 규명에 대한 연구결과는 뇌과학 및 정신의학 분야의 권위 있는 학술지인 Biological Psychiatry 온라인판(12월 22일자)에 게재되었다.

※ (논문명) Effects of Creatine Monohydrate Augmentation on Brain Metabolic and Network Outcome Measures in Women with Major Depressive Disorder

- (저자정보) 류인균 교수(교신저자, 이화여대), 윤수정·김지은 교수(공동 제1저자)

○ 류인균 교수팀은 선행연구를 통하여 크레아틴 병합요법이 우울증 치료제로 널리 쓰이는 선택적 세로토닌 재흡수 차단제*의 항우울 효과를 증가시킨다는 사실을 규명하였다. 본 연구에서는 첨단 뇌영상 분석 방법론을 적용, 크레아틴의 우울증 치료효과에 대한 뇌기전을 규명한 것이다.

＊ 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(SSRI: ive serotonin reuptake inhibitor): 항우울제로 가장 광범위하게 사용되는 약물로 신경전달물질 세라토닌의 시냅스 농도를 증가시켜 우울이나 불안 유발을 억제하는 약물

○ 크레아틴이 미토콘드리아 기능을 향상시킴으로써 우울증에 의해 감소된 뇌세포의 에너지 대사를 정상화시키며, 뇌영역간 신경망 연결을 증진시켜 우울증상을 감소시키는데 기여함을 밝혀냈다.

○ 류인균 교수는 “기존 항우울제의 효과를 증진시킬 수 있는 새로운 뇌기전 치료 타깃을 발굴에 활용될 수 있으며, 특히 크레아틴과 항우울제의 병합요법은 유사한 스트레스성 뇌질환인 외상후 스트레스 장애 환자의 불안 및 우울증상 치료에도 활용될 수 있을 것으로 기대된다.”고 연구 의의를 밝혔다.

□ 또한, 건국대 한정수 교수 연구팀의 스트레스성 인지장애에 대한 신경펩타이드*의 역할과 외상후 스트레스 장애(PTSD) 동물모델을 사용한 조기진단기술에 대한 연구수행 결과도 생명과학분야의 권위 있는 학술지인 Scientific Reports 온라인판(12월 22일자)에 게재되었다.

＊ 신경펩타이드 : 수 개에서 수십 개의 아미노산으로 구성된 펩타이드로 신경전달물질로 작용

※(논문명)Oxytocin protects hippocampal memory and plasticity from uncontrollable stress

-(저자정보) 한정수 교수(교신저자, 건국대), 최세영(서울대); 이선영(제1저자, 건국대), 박성해(서울대)

○ 스트레스는 해마 내 세포신호전달과정에 변화(MAPK* 인산화 감소)를 일으키는데, 연구팀은 옥시토신의 비강 내 주입 실험을 통하여 스트레스에 의한 손상(해마의 시냅스 가소성)이 성공적으로 회복되어 정신적 외상에 의한 인지장애 극복을 확인하였다.

* mitogen-activated protein kinases: 인산화 효소 중 하나로 다양한 생명현상과 관련됨

○ 옥시토신은 자궁수축 호르몬으로 뇌에서는 항스트레스 효과를 가지고 있지만, 주사 등 일반적인 투여로는 뇌혈관장벽 투과율이 너무 낮아 효과를 얻지 못하였다.

○ 한정수 교수는 “이번 연구를 통하여 외상후스트레스장애 치료에 옥시토신의 임상 적용 가능성을 제시했다”라고 연구의 의의를 밝혔다.

상세내용

 
[참고1]  논문의 주요 내용

 [류인균 교수 연구팀]

 1. 연구의 필요성
  ○ 우울장애는 삶의 질 저하와 뇌의 손상을 가져올 뿐 아니라 자살 등의 심각한 문제를 일으킬 수 있어 적극적인 치료가 필요한 정신신경계 질환이다. 우울장애의 치료로 세로토닌계 항우울제가 널리 사용되고 있지만 치료효과를 보이기까지 수주 이상이 걸리고, 일부 환자에서는 치료 반응을 보이지 않는 등 많은 해결과제가 남아있다.

 2. 발견 원리
  ○ 크레아틴은 간이나 신장에서 합성되는 질소 유기산으로 근육세포와 뇌세포에서 에너지 대사를 촉진시키는 것으로 알려져 있으며 근력증강용 건강기능식품의 주요 성분이기도 하다. 연구진은 선행연구를 통하여 크레아틴 병합요법이 우울증 치료제로 널리 쓰이는 선택적 세로토닌 재흡수 차단제*의 항우울 효과를 증가시킨다는 사실을 규명하였다. 이를 바탕으로, 본 연구에서는 첨단 뇌영상 분석 방법론을 적용, 크레아틴의 우울증 치료효과에 대한 뇌기전을 규명하였다.
     ＊ 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(SSRI: ive serotonin reuptake inhibitor): 항우울제로 가장 광범위하게 사용되는 약물로 신경전달물질 세라토닌의 시냅스 농도를 증가시켜 우울이나 불안 유발을 억제하는 약물

3. 연구 성과
   ○ 본 연구에서는 고해상도 뇌영상자료의 분석을 통해 정상군과 비교하여 우울증환자에서 뇌대사물질의 변화와 뇌신경망(네트워크)의 이상을 보이는 것을 발견하였다. 또한 크레아틴과 SSRI를 병용 투여한 군에서 SSRI단독 투여군에 비하여 전전두엽의 에너지 대사를 활성시킬 뿐 아니라 관련된 뇌신경망 이상을 호전시켰음을 발견하였다. 크레아틴은 미토콘드리아 기능을 향상시킴으로써 우울증에 의해 감소되었던 뇌세포의 에너지 대사를 정상화시킨다. 또한 크레아틴은 뇌영역간 신경망 연결을 증진시켜 우울증상을 감소시키는데 기여한다. 이는 크레아틴의 항우울효과에 대한 신경생물학적 기전을 증명하는 주요한 발견이라는데 의의가 있다.
   ○ 첨단 뇌영상연구를 통해 크레아틴의 우울증 치료 메커니즘을 규명함으로써, 향후 더 효율적인 우울증 치료제의 개발에 기여하고 우울증 치료의 타깃 발굴에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

 [한정수 교수 연구팀]

 1. 연구의 필요성
  ○ 외상후스트레스장애(PTSD)는 위협적인 사고에서 정신적 충격을 경험한 후 발생하는 정신질환으로 사고 직후 대부분의 사람들은 급성 스트레스 반응을 보이고, 이들 중 일부는 1개월 이상 해당 증상이 계속되어 PTSD로 발전되며, 3개월 이상 지속되는 만성 PTSD의 경우 우울증, 약물남용 등의 문제가 동반되어 큰 사회적 비용을 요구하고 있다.
  ○ PTSD 증상을 보이는 개인에 대한 사회적 지원뿐만 아니라 의학적 지원, 특히 약물을 통한 치료법 개발이 절실히 필요하다.

 2. 발견 원리
  ○ 스트레스 상황에 직면한 사람들은 뇌의 스트레스 반응 시스템을 동원하여 이에 대처하지만, 우리 뇌가 대처할 수 있는 범위를 벗어난 매우 심한 스트레스(정신적 외상)는 PTSD을 일으킨다.
  ○ 신경펩타이드* 옥시토신은 자궁수축 호르몬으로 뇌에서는 항스트레스 효과를 가지고 있지만, 주사 등 일반적인 투여로는 뇌혈관장벽** 투과율이 너무 낮아 효과를 얻지 못한다. 대안으로, 옥시토신을 비강(코) 내로 주입함으로써 뇌의 옥시토신의 양을 충분하게 하여 정신적 외상에 의한 인지장애를 극복시킬 수 있다.
     ＊ 신경펩타이드 : 수 개에서 수십 개의 아미노산으로 구성된 펩타이드로 신경전달물질로 작용
     ＊＊ 뇌혈관장벽(blood-brain barrier) : 화학물질이 뇌로 들어갈 수 없게 차단하는 뇌 모세혈관 벽
  ○ 심한 스트레스는 기억을 담당하는 해마의 기능 장애를 일으킨다.(공간기억 장애, 해마의 신경가소성* 손상, 해마의 신호전달체계 이상 등) 옥시토신의 비강 내로 주입은 심한 스트레스로 인한 해마의 기능 장애를 정상화시켰다.
          ＊ 해마의 신경가소성 : 해마는 기억을 담당하는 핵심구조이고 신경가소성(장기강화 현상, 장기약화 현상)은 기억의 신경생리적 기전 (용어 설명 참조)

 3. 연구 성과
  ○ 비강을 통해서 뇌에 전달된 옥시토신은 PTSD 증상 중 하나인 인지기능 장애를 개선시켰고, 이 옥시토신의 작용기전의 발견은 향후 새롭고 효과적인 PTSD 치료제 개발에 토대를 제공한다.
  ○ 옥시토신 비강 내 주입 방법은 비침습적 투여 방법으로 활용성을 확장시켰으며, 중추신경계 약물투여의 새로운 프레임을 제시할 것으로 예상되고, PTSD뿐만아니라 우울증과 같은 스트레스성 질환에 임상적으로 사용될 가능성을 제시한다.

[참고2 : 류인균 교수 연구팀]

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
 ㅇ 보건복지부가 시행한 2011년 정신질환 실태조사에 따르면 우울증의 평생 유병률은 6.7%, 일년 유병률은 3.0%로 5년전 조사에 비해 약 20%의 증가를 보였다. 우울증의 주요 증상은 우울한 기분, 흥미의 감소, 체중이나 식욕의 변화, 수면변화, 정신의 흥분이나 지체, 피로, 무가치함, 사고와 집중력 감퇴, 죽음에 대한 생각 등이 있으며, 이러한 우울증의 발생은 개인 뿐 아니라 사회적으로도 여러 문제를 야기할 수 있다.
    특히, 한국은 최근 급격한 사회변화와 경쟁심화로 인해 전체 국민의 상당수가 우울증을 비롯한 정신건강의학적 문제를 겪고 있다. 특히 높은 우울증 유병율은 높은 자살률로 이어져 한국은 세계 주요국 중 자살률이 가장 높다고 알려져 있다. 따라서 효과적인 우울증 치료제 개발과 치료 타깃 발굴은 매우 중요하다.

 ㅇ 현재 우울증 치료제로 가장 광범위하게 사용되고 있는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(ive serotonin reuptake inhibitor, SSRI)는 치료효과가 나타나는 데 수주 이상의 시간이 걸리고, 일부 환자에서는 치료 반응을 보이지 않아 더 빠르고 효과적인 우울증 치료방법의 개발이 필요하다. 이와 관련하여, 본 연구진은 선행연구로 크레아틴을 세로토닌 계열의 우울증 치료제와 함께 투여했을 때 세로토닌 계열의 우울증 치료제 단독 투여시 보다 더 빠르고 효과적으로 우울증상이 개선됨을 발견하였으나, 이러한 작용의 뇌신경생물학적 기전은 밝혀지지 않았다.

2. 연구내용
 ㅇ 크레아틴은 근육세포뿐 아니라 뇌세포에서도 에너지대사를 증가시키는 효과로 기존 연구에서 우울 증상의 회복을 보여준다고 알려져 있다.  우울증상을 겪는 여성을 대상으로 진행한 뇌 다중영상 촬영분석을 통해 정상군에 비교해 우울증상이 있을 때, 뇌의 여러 다른 뇌 부위로 연결되는 중심 허브인 전전두엽의 뇌 신경망의 연결성 감소와 에너지 대사가 감소를 보이는 것을 밝혔다. 또한 크레아틴 병용 치료군에서 항우울제 단독 처리군과 비교하여 뇌 신경망 회복과 물질대사 이상이 크게 회복되었음을 관찰하였다.
 ㅇ 본 연구결과는 선행연구로 알려진 크레아틴의 항우울제의 우울증상 개선효과 증진과 관련하여 뇌의 회복효과를 밝힘으로써 우울장애에서 물질대사의 장애와 뇌신경망의 이상이 주요한 생물학적인 원인임을 밝혀 크레아틴의 우울증 치료효과 매커니즘을 규명하였다.

3. 기대효과
 ㅇ 첨단 뇌영상연구를 통해 크레아틴의 우울증 치료 메커니즘을 규명함으로써, 향후 더 효율적인 우울증 치료제의 개발에 기여하고 우울증 치료의 타깃 발굴에 활용될 수 있을 것으로 기대한다.

[참고3 : 한정수 교수 연구팀]

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경
 ○ 신경 펩타이드 옥시토신(neuropeptide oxytocin)은 시상하부 신경세포에서 합성되어 뇌하수체 후엽을 통해서 분비되는 9개의 아미노산(amino acid)으로 이루어진 신경 호르몬으로 출산, 젖 분비, 모성행동을 담당한다.

 ○ 뇌를 포함한 우리의 몸은 스트레스에 잘 대처한다. 예를 들어, 산모는 임신과 출산에 대한 불안과 스트레스를 겪지만, 우리의 뇌는 옥시토신 분비를 증가시킴으로서 스트레스와 불안을 감소시켜 이 상황을 잘 대처한다.

 ○ 하지만, 뇌의 항스트레스 시스템 (옥시토신 시스템 포함)이 감당할 수 없을 정도의 심한 스트레스(예를 들어, 재난이나 대형사고)를 받은 경우에 우리의 뇌 기능은 손상되어, 정상적인 생활을 하지 못한다.

 ○ 그러므로 뇌의 항스트레스 시스템의 기능을 항진시킨다면, 이런 대형사고를 겪은 개인이 정상적 생활로 복귀하도록 도울 수 있을 것이고, 이중 하나가 옥시토신의 주입이다. 그러나 주사 등을 통한 일반적인 투여로는 옥시토신의 뇌혈관장벽(blood-brain barrier)의 투과율이 너무 낮아 효과를 얻지 못한다. 대안으로 비강(코)을 통해 옥시토신을 주입하여 뇌의 옥시토신 양을 충분하게 하면 항스트레스 시스템 기능을 항진시킬 수 있을 것이다.

2. 연구내용
 ○ 강력한 스트레스(통제 불가능한 스트레스)를 실험동물에게 주면 동물의 인지기능, 즉 기억력이 감소한다. 본 연구진은 선행연구를 통해 이런 스트레스가 기억력을 감소시킨다는 것을 행동적으로 증명하였고, 또한 기억을 담당하는 신경구조인 해마의 시냅스 가소성 역시 손상시키고 분자/세포 신호전달체계에 변화를 유발함을 국제 학술지에 보고한 바 있다.

 ○ 옥시토신의 비강 내 주입은 스트레스에 의해 손상된 해마 시냅스 가소성을 성공적으로 회복시켰다. 또한 옥시토신의 길항제 사전 처치는 옥시토신의 시냅스 가소성의 정상화 효과를 사라지게 하였는데, 이는 투여한 옥시토신에 의해 해마의 시냅스 가소성이 회복되었다는 것을 의미한다.

 ○ 스트레스원에 노출된 실험동물은 공간에 대한 기억이 저하된다. 옥시토신을 비강내로 주입하자, 스트레스원에 노출되더라도 공간기억력에 이상이 없었다.

 ○ 스트레스는 해마 내 세포신호전달과정에 변화(MAPK 인산화 감소)를 일으키는데, 옥시토신을 비강 내로 투여하면 스트레스에 의한 해마 내 세포신호전달 체계 역시 스트레스원에 노출되지 않은 동물 모델의 경우처럼 정상화되는 것을 확인할 수 있었다.

 ○ 종합적으로, 본 연구는 대처할 수 없을 정도의 스트레스를 받아 무기력해진 개인에게서 동반되는 뇌기능 손상을 비강 내 옥시토신 투여를 통해 체내 항스트레스 시스템을 항진시키는 방법으로 행동적, 생리적, 분자/세포적 수준에서 스트레스의 악영향을 무효화시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

3. 기대효과
 ○ 옥시토신 투여가 PTSD 증상 중 하나인 인지기능 장애를 개선시켰고 이 옥시토신의 작용기전의 발견은 향후 새롭고 효과적인 외상후스트레스 장애 치료제 개발의 기반을 제공할 것으로 기대된다. 또한, 본 연구팀은 옥시토신을 스프레이를 통해 비강 내로 주입하는 방법을 사용, 비침습적인 투여 방법으로 활용성을 확장시켰으며 중추신경계 약물 투여의 새로운 프레임을 제시할 것으로 예상한다.

 ○ 옥시토신이 외상 후 스트레스 장애와 같은 불안 장애뿐 아니라 대표적 기분 장애인 우울증에도 임상적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

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