바이오인

핵심내용

난치성 신경 질환, 신경 재생 기술로 극복 가능성 열어

□ 한국연구재단(이사장 조무제)은 조승우 교수(연세대 생명공학과)· 이태윤 교수(연세대 전기전자공학과) 공동연구팀이 "파킨슨병, 뇌경색 등 난치성 신경 질환 치료를 위한 신경재생 기술을 개발하였다.“고 밝혔다.

□ 이 기술은 줄기세포를 사용하지 않으면서 피부세포를 신경세포로 전환하는 기술이다. 인체의 움직임을 통해 에너지를 발생시키는 패치형 나노 마찰전기 발전 소자*의 전기 자극과 유전자 전달 기술의 융합을 통해 체세포를 신경세포로 변환할 수 있으며, 연구팀은 신경세포로의 분화률을 약 2배 정도 높였다.
     * 패치형 나노 마찰전기 발전 소자 : 인체에 부착 가능한 형태로 제작된 나노 마찰전기 발생소자로 활동 중 발생하는 마찰에 의해 지속적인 전기 신호를 세포나 조직에 전달해 주는 장치 

□ 연구팀은 신체 내부의 신경세포가 전기를 통해 상호 간의 신호를 전달한다는 점에 착안하여 신경세포의 활동 전위를* 모사한 전기적 신호를 발생시킬 수 있는 마찰전기 발전 소자를 개발하여 직접교차분화* 기술에 적용하였다. 
     * 활동 전위: 흥분성 세포의 자극에 의한 세포막의 일시적인 전위변화를 가리키며, 신경세포, 근세포 등이 반응하기 위해 전기적 신호를 전달하는데 활용된다.
     * 직접교차분화: 분화가 끝난 세포에서 전혀 다른 세포 종류로의 전환을 유도하는 방법 (예: 피부 세포 –> 신경 세포) 

□ 연구결과, 미세한 전기적 자극이 유전자 전달을 통한 체세포의 신경세포로의 변환을 촉진하고, 실제 교차분화를 통해 변환된 신경세포의 기능이 실제 신경세포와 흡사함을 확인하였다. 또한 실험용 쥐에 패치형 나노 마찰전기 발전소자*를 부착하고, 유전자가 주입된 부위에 전기자극을 가하였을 때 생체 내에서도 피부세포의 신경세포로의 직접교차분화가 크게 증진되었다.

□ 조승우 교수는 “이 연구는 인체 내부의 전기 신호를 모방한 전기 자극이 실제 신경세포 직접분화를 통한 신경재생에 도움을 줄 수 있음을 확인한 최초의 연구이다. 향후 실제 뇌신경 손상 치료 효능 평가, 안전성 검증에 대한 추가 연구가 이루어진다면 신경이 손상된 부위의 신경 재생 및 난치성 신경질환 치료에 기여할 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

□ 이 연구는 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구), 중점연구소지원사업의 지원을 받아 수행되었으며, 바이오-재료 융합 연구 분야 국제 최상위 학술지인 어드밴스드 머테리얼즈(Advanced Materials)  9월 14일자 표지 논문으로 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Triboelectric Nanogenerator Accelerates Highly Efficient Nonviral Direct Conversion and In Vivo Reprogramming of Fibroblasts to Functional Neuronal Cells 
   - 저자 정보 : 조승우 (교신저자, 연세대 교수), 이태윤 (교신저자, 연세대 교수), 진윤희 (공동 제1저자, 연세대, 박사후연구원), 서정목 (공동 제1저자, Harvard Medical School/MIT, 박사후연구원), 이정승 (공동저자, 연세대, 석박통합과정), 신세라(공동저자, 연세대, 석박통합과정), 박현지(공동저자, 연세대, 박사과정), 민성진 (공동저자, 연세대, 석박통합과정), 정은지 (공동저자, 연세대 교수)

□ 논문의 주요 내용

1. 연구의 필요성

   ○ 분화가 끝난 체세포로부터 전혀 다른 세포로의 전환을 유도하는 직접교차분화 기술은 기존 줄기세포 분화 기술이 가지는 줄기세포 수급, 면역 거부반응 및 윤리적 문제의 한계를 극복할 수 있을 뿐 아니라 환자의 체세포로부터 복잡한 과정 없이 곧바로 원하는 세포로의 변환을 유도할 수 있다는 점에서 새로운 세포 치료제로서 큰 가능성을 지닌다.
   ○ 특히 기존의 체세포를 이용한 신경세포로의 직접교차분화 기술은 신경 세포로의 전환 효율이 매우 낮고 변환된 세포의 기능이 떨어지는 문제를 가져 이러한 한계를 극복할 수 있는 새로운 기술의 개발이 필요하였다.

2. 연구내용

   ○ 연구팀은 실제 신체 내부의 신경 세포들이 미세한 전기 신호를 통해 상호작용한다는 점과 전기 자극이 신경줄기세포의 분화 및 기능 향상에 영향을 미친다는 사실에 착안하여, 신경 세포의 활동 전위를 모방한 전기적 자극이 신경세포 직접교차분화에 미치는 영향을 확인하였다.
   ○ 사람의 움직임에 의한 마찰을 전기적 신호로 전환 시킬 수 있는 나노 마찰전기 발전소자를 이용하여 활동 전위를 모방한 미세한 전기 자극을 체세포에 전달하는 방법을 개발하였으며, 수백 나노암페어의 미세한 전기적 자극이 유전자 전달을 통한 직접교차 분화의 효율을 2.5배 이상 향상시킨다는 사실을 밝혀냈다.
   ○ 실험용 쥐에 패치형 나노 마찰전기 발전소자를 부착하여 유전자를 전달한 부위에 전기자극을 가하였을 때 생체 내에서도 신경세포로의 직접분화 효능이 크게 향상됨을 검증하였다.

3. 연구 성과

   ○ 개발된 나노 마찰전기 발전소자에 의한 전기적 자극은 수백 나노암페어 수준의 미세한 자극으로 전기 자극에 의한 세포의 손상을 최소화시킬 뿐만 아니라, 신경세포로의 직접교차분화 효율을 향상 시킬 수 있다는 것을 최초로 밝혔다.
   ○ 이 연구는 미세한 전기적 자극이 실제 난치성 신경 질환의 치료에 적용될 수 있는 가능성을 확인하였다는 점에서 큰 의의를 지니며, 기존의 줄기세포 치료제가 가지는 다양한 문제점과 한계를 해결하면서도 높은 치료 효능을 가질 수 있어 추후 직접교차분화 기술을 이용한 다양한 난치성 신경질환에 적용 가능할 것으로 기대한다.
   ○ 세계적인 제약회사들은 최근 이러한 전기적인 자극을 난치성 질환의 치료에 적용하고자 하는 연구를 활발히 진행하고 있으며, 본 연구를 통해 직접교차분화 기술을 기반으로 한 질병 치료와 관련된 원천 기술을 확보하고 관련 분야의 국제적 경쟁력을 확보했다는 점에서 큰 가치를 가진다. 

상세내용

연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

  ○ 인구의 고령화 및 이에 따른 난치성 신경 질환 환자의 증가에 따라 이를 위한 효율적인 치료제 개발의 필요성이 크게 대두되고 있다. 특히, 줄기세포를 이용한 치료는 높은 가능성에도 불구하고 제한된 분화능과 임상 적용 시 발생하는 낮은 치료 효능, 면역 반응 및 안전성 이슈로 인해 실제 치료로의 적용이 어려운 단점을 가지고 있었다.

  ○ 최근 환자의 체세포로부터 역분화를 통해 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cells, iPSCs)를 제작하고 이를 다시 원하는 세포로 분화하는 기술이 연구되어 환자 맞춤형 세포치료의 가능성을 확인하였지만 역분화 및 재분화 기술의 어려움 및 기형종 형성 가능성과 같은 안전성 문제를 가지고 있다.

  ○ 이러한 기존의 줄기세포 치료법이 가지는 한계를 극복하기 위해 역분화 과정 없이 환자의 체세포로부터 원하는 세포로의 직접 전환을 가능하게 하는 직접교차분화(direct reprogramming) 기술이 개발되어 주목을 받고 있다. 직접교차분화 기술이 가지는 높은 안전성과 임상 적용 가능성에도 불구하고, 낮은 전환 속도 및 효율은 본 기술의 활용에 걸림돌이 되고 있다.

  ○ 이러한 한계를 극복하기 위하여 본 연구팀은 미세한 전기 자극을 발생시키는 나노 마찰전기 발전소자를 개발하고 이를 직접교차분화에 적용하여 피부세포에서 신경세포로의 직접 전환 속도, 효율성 그리고 분화능을 종합적으로 증진시키는 연구를 세계 최초로 수행하였다.

 2. 연구내용

  ○ 전하 대전율이 반대인 두 물체를 서로 마찰 시키면 대전율의 순서에 따라 양/음의 전하로 두 물체가 대전되는데, 이때 발생하는 전위차를 이용하여 전류를 발생시키는 마찰전기 발전 소자는 마찰 시 접촉되는 면적과 접촉하는 빈도, 그리고 장치와 연결된 저항의 크기에 따라 발생하는 전압과 전류의 형태를 조절할 수 있다. 연구팀은 마찰전기 발생 디바이스를 통해 발생되는 펄스 타입의 미세 전류가 생체 내 신경세포가 신호를 전달하는 활동 전위(action potential)와 유사한 점에 착안하여, 발생된 미세 전류를 피부세포의 신경세포 직접교차분화에 적용하였다.

  ○ 본 연구진은 수백 나노암페어의 미세한 전기자극이 직접교차분화를 유도하는 전사인자 유전자 전달에 의한 직접교차분화의 효율을 크게 향상시킴을 확인하였을 뿐만 아니라, 신경세포 유도에 소요되는 시간 또한 절반 이상 크게 단축시킬 수 있음을 검증하였다. 개발된 방법을 통해 변환된 신경세포는 실제 신경세포와 동일한 신경생리학적 기능성을 가짐을 확인하였으며, 실제 동물의 생체 내부에서도 미세한 전기적 자극이 직접교차분화 효율을 크게 향상시킴을 확인하였다. 

3. 기대효과

  ○ 세포전환 기술은 신경조직 재생을 위한 세포치료제 생산의 요소기술로 활용될 수 있어 퇴행성 뇌신경질환 및 척수손상 등의 난치성 질환 치료를 위한 고부가가치의 세포치료제 시장을 선점하는데 기여할 수 있다.

  ○ 개발된 기술은 신경세포뿐만 아니라 전기자극에 의해 분화가 증진될 수 있는 다른 종류의 세포전환(예; 심장세포, 근육세포 등)에도 적용될 수 있어 타 조직 및 장기의 재생, 치료에 적극적으로 활용될 수 있다.

  ○ 또한, 플렉서블/웨어러블 전자소자 기술과 결합되어 이식 가능한 형태로 제작이 가능하기 때문에 생체 내 질환 부위로의 유전자 전달을 통해 특정 세포를 원하는 조직 세포로 전환함으로써 조직을 재생하는 생체 내 직접교차분화 (in vivo direct reprogramming) 기술에도 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

최근 줄기세포 연구에서는 줄기세포의 분화능 및 치료 효능을 높이기 위해 세포의 화학적/물리적 미세환경을 조절하는 다양한 기술들이 활발히 연구되고 있다. 특히 최근에는 줄기세포의 분화과정 동안 가해지는 기계적, 전기적 자극이 줄기세포의 분화에 미치는 영향을 확인하는 연구가 주목받고 있는데, 직접교차분화 과정 중 생체의 전기신호를 모방한 전기 자극을 주면 어떠한 현상이 발생할지에 대한 궁금증을 가지게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

본 연구는 생명공학과 전기전자공학이 융합된 다학제간 연구로서, 연구를 주도한 조승우 교수 연구팀과 이태윤 교수 연구팀은 오랜 기간의 공동연구 및 교류를 통해 서로의 연구실이 가지고 있는 기술을 이해하고 이를 통해 기존의 직접교차분화가 가지는 문제를 창의적으로 해결할 수 있는 방법을 고안해낼 수 있었다. 마찰전기 발전 소자를 이용하면 신경세포의 활성전위와 비슷한 형태의 전기적 신호를 낼 수 있다는 점에 착안하여 이를 체세포의 신경세포로의 직접교차분화 과정에 적용할 경우 분화 효율이 향상될 수 있을 것이라는 가설을 세우고 이를 증명하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

서로가 가지고 있는 전공 지식이 서로 다르다 보니, 실험에 필요한 재료나 장치의 구성, 실험 조건을 조율하는 과정에 많은 시간을 소요하였다. 특히 직접교차분화를 위해 전기적 자극을 가하는 실험은 기존에 보고된 적이 없기 때문에 초기 실험 조건을 잡는데 많은 어려움이 있었으나, 인내심을 가지고 서로가 최선을 다한 결과 좋은 연구 결과를 얻을 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존의 직접교차분화와 관련된 연구는 직접교차분화를 유도하는 유전자 전달을 효율적으로 하기 위한 화학적 접근 방법이 주를 이루었다. 본 연구진은 생체 내부의 활성 전위를 모방한 전기적 자극을 생성하는 마찰전기 발전 소자를 개발하고 이를 직접교차분화에 적용하는 방법을 통해, 같은 유전자 전달 기술을 사용하더라도 훨씬 더 높은 교차분화 효능을 보일 수 있음을 보여주는 의미 있는 결과를 도출할 수 있었다. 

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

줄기세포연구에 있어 기계적인 자극이 미치는 영향은 많이 밝혀져 있지만, 아직 전기적 자극이 미치는 영향에 대한 연구는 미미한 실정이다. 추후 신경세포뿐 아니라 심장, 근육, 뼈 조직 등 다양한 세포로의 직접교차분화 과정에 전기적 자극이 미치는 영향을 연구할 예정이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

마찰전기 발생소자를 줄기세포 연구에 적용하기 위한 연구는 아직까지 연구되지 않았던 새로운 시도였다. 세계적인 그룹들에서도 비슷한 시도를 하고 있다는 사실을 알고 더욱 연구에 매진하여, 가장 빠르게 우수한 결과를 낼 수 있었다. 이 논문이 게재 확정을 받은 직후 비슷한 접근 방법을 가진 논문들이 국제 우수 논문지에 게재되는 것을 보고 치열한 경쟁을 다시 한 번 느낄 수 있었다.

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