바이오인

핵심내용

전이성 암 환자 면역세포 기능 회복시켜 치료 길 연다

- 임상시험 중, 면역항암치료제 개발 기대 -

□ 미래창조과학부(장관 최양희) 기초연구지원사업(개인연구), 차세대신약기반기술개발사업 등을 수행한 강창율 교수(서울대) 연구팀은 “특정 단백질(인터루킨21*)이 전이암, 말기암 환자의 감소 또는 소실된 체내 면역세포(자연살해세포*) 기능을 회복한다는 사실”을 최초로 밝혔다.
       * 인터루킨-21(IL-21, Interleukin-21) : 몸 안에 들어온 세균이나 바이러스 등을 체내 면역계가 맞서 싸우도록 자극하는 단백질
       * 자연살해세포 : 종양 세포나 바이러스 감염 세포를 자발적으로 죽이는 세포

□ 암세포 표면에는 면역세포가 암세포를 제거할 수 있도록 돕는 주조직성 복합체Ⅰ*가 있다. 하지만 전이암, 말기암 환자의 경우 주조직성 복합체Ⅰ가 감소 또는 소실되어 체내 면역세포인 T 세포가 암세포를 제거할 수 없게 된다. 동시에 다른 면역세포인 자연살해세포는 기능을 상실해 환자 치료에 어려움이 있다.
      * 주조직성 복합체 I (MHC class I): 체외에서 들어온 항원과 결합해 세포독성 T세포 등에게 항원을 제시하고 체내 면역반응을 일으키게 하는 분자

□ 연구팀은 주조직성 복합체I(MHC class I)를 소실한 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실(exhaustion*)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔으며, 사이토카인*인 인터루킨-21이 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)를 회복시켜 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혔다.
      * 기능소실(exhaustion) : 면역 세포가 과다하게 활성화되어 그 기능이 저하되는 현상
      * 사이토카인 : 신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호 물질. 면역 체계에서 중요한 역할을 한다고 알려짐

□ 강창율 교수와 서형석 연구원(서울대)의 이번 연구는 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 6월 6일자에 게재되었다.

 o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : IL-21 mediated reversal of NK cell exhaustion facilitates anti-tumour immunity in MHC class I deficient tumours
   - 저자 정보: 강창율 교수(교신저자, 서울대), 서형석(제1저자, 서울대)

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성
  ○ 암세포는 체내 면역세포인 T 세포에 의해 제거될 수 있지만, 전이암/말기암 환자일수록 암세포 표면의 주조직성 복합체 I * (MHC class I)가 감소 혹은 소실되면 T 세포가 인지하지 못하는 결과를 초래하여 T 세포가 암세포를 제거하지 못하게 된다.
       * 주조직성 복합체 I (MHC class I): 체외에서 들어온 항원과 결합해 세포독성 T세포 등에게 항원을 제시하고 체내 면역반응을 일으키게 하는 분자
  ○ 일반적으로 이러한 암세포는 자연살해세포*에 의해 제거되는 것으로 알려져 있지만 실제 자연살해세포의 기능 또한 정상적이지 않아 암이 쉽게 재발 및 전이되어 이에 대한 원인과 치료 방법에 대한 연구가 필요하다.
       * 자연살해세포 : 종양 세포나 바이러스 감염 세포를 자발적으로 죽이는 세포

 2. 연구 내용
  ○ 연구팀은 주조직성 복합체 I (MHC class I) 소실 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실 (exhaustion)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔다. 또한 이런 과정에서 암세포가 면역체계를 피할 수 있는 면역회피 현상이 나타난다는 사실을 밝혔다.
  ○ 이번 연구를 수행하기 위해 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9)*이라는 유전자 가위를 이용하여 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)를 제거한 세포를 만들어 생쥐에 이식 후 면역회피 현상이 일어나는 전이/말기암 모델을 만들었다.
     * 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9): 동 식물 유전자에 결합해 특정 염기서열을 자를 수 있는 기술
  ○ 연구팀은 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 자궁경부암 혹은 대장암을 이식한 생쥐의 자연살해세포의 기능이 소실되어 있고 그 표면에 PD-1*과 Tim-3* 분자가 발현되어 있는 것을 최초로 발견하였다.
     * PD-1 (Programmed Death-1): 면역관문 분자 중 하나로 암세포의 PD-L1/L2와 상호작용하여 면역세포의 기능소실과(exhaustion) 관련이 있다고 알려져 있음
     * Tim-3: (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3): 면역관문 분자중 하나로 암세포의 Galectin-9과 상호작용하여 면역세포의 기능소실과(exhaustion) 관련이 있다고 알려져 있음
  ○ PD-1과 Tim-3가 발현되어 있는 자연살해세포의 기능이 기존에 연구팀이   개발한 BVAC* 투여에 의해서 회복되는 것을 확인하고, 이 메커니즘을 밝히기 위해 BVAC이 분비하는 사이토카인에 관심을 가지고 연구를 진행하였다.
     * BVAC : 강창율 교수 연구팀에서 개발한 항암면역세포 치료제로 현재 임상 1상 진행 중인 의약품
  ○ 연구팀은 BVAC이 자연살해세포를 자극하여 분비하는 여러 사이토카인* 중 인터루킨21(IL-21)에 주목하게 되었고, 인터루킨21(IL-21)이 직접적으로 기능 소실된 자연살해세포의 기능을 회복시키는 것을 생쥐 모델 뿐 아니라, 암 환자의 자연살해세포에서도 확인하였다.
     * 사이토카인: 신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호 물질. 면역 체계에서 중요한 역할을 한다고 알려짐
  ○ 이를 통해 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)의 기능이 사이토카인인 인터루킨21(IL-21)에 의해 회복되어 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혀냈다.

 3. 연구 성과
  ○ 인터루킨21(IL-21)이 전이암/말기암 치료에 효과가 있음을 생쥐모델 뿐 아니라, 암환자의 암 조직으로부터 얻은 기능 저하 자연살해세포 실험을 통해서도 증명했다.
  ○ 이는 향후 항암면역치료에 있어서 인터루킨21(IL-21)의 중요성과, 전이암/말기암 환자들을 치료할 수 있는 새로운 방법을 제시했다고 볼 수 있다. 인터루킨21(IL-21)을 활용한 다양한 종류의 항암면역치료제가 개발될 것으로 기대할 수 있다.

□ 강창율 교수는 “이 연구는 전이암/말기암 환자에서 항상 발견되는 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 암세포를 치료할 방법을 최초로 제시하였으며, 향후 인터루킨-21(IL-21)을 활용한 면역항암치료제 개발을 통해 말기암 환자의 치료 길을 열 것으로 기대된다.”라고 연구의 의의를 설명했다.

상세내용

연구결과 개요

1. 연구배경

  ○ 다양한 항암 면역치료제가 개발되어 우수한 성과를 얻고 있으나, 치료 효과가 일부 환자에만 나타나는 한계점도 보고되고 있다. 이러한 한계점은 암세포의 다양한 면역회피기전에 기인하고 있음이 알려져 있다. 암 면역회피기전의 하나로 전이암/말기암 환자들에게서 조직적합성 복합체 I (MHC Class I) 분자가 결핍된 암세포가 증가하고, 이로 인해 이미 활용되고 있는 T 세포를 이용한 치료가 한계가 있음이 보고되고 있다.
  ○ MHC Class I 분자가 결핍된 세포를 공격하는 세포로 잘 알려진 자연 살해 세포 역시 그 기능이 정상적이지 않아 암이 쉽게 전이되고 재발됨이 알려져 있다. 하지만 이런 MHC Class I 분자 결핍 암세포가 자연살해세포의 기능저하를 유도하는 과정과 회복시키는 방법에 대해서는 알려진 사실이 거의 없어 이를 밝힐 필요가 있었다.

2. 연구내용

  ○ 연구팀은 생쥐 모델에 이식한 자궁경부암, 폐암, 대장암 등이 암이 진행될수록 암세포 표면에 MHC class I이 감소되는 것을 확인 하였다.
  ○ MHC class I이 감소되어 있는 암세포 치료를 연구하기 위해 본 연구진은 최근 MHC class I 결핍 암 환경에서 자연살해세포의 기능저하 현상이 나타나는 모델을 정립하였고, 생쥐 모델에서 BVAC의 투여가 MHC class I이 결핍된 암의 성장 및 전이를 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
  ○ 연구팀은 BVAC이 MHC class I 결핍된 암의 치료에 미치는 효과를 연구하던 중 MHC Class I 분자가 결핍된 암세포가 자연살해세포의 표면에 PD-1 및 Tim-3 분자를 발현하게 되고, PD-1+Tim-3+ 자연살해세포는 대부분 기능이 소실된다는 사실을 세계 최초로 발견하였다.

  ○ 기능소실 된 자연살해세포는 BVAC에 의해서 그 기능이 회복되어 암세포를 효과적으로 제거하는 것을 확인하였고, 그 기전이 BVAC이 분비하는 인터루킨-21을 통해 이루어진다는 것을 밝혔다.
  ○ 또한 생쥐모델의 생체 내 실험 (In vivo)과 다양한 암환자로부터 암 조직을 적출하여 시행한 생체 외 실험 (In vitro)에서 인터루킨-21의 투여가 기능 소실된 자연살해세포의 기능 회복하여 항암면역반응을 유도하고 암세포의 성장을 억제 하는 것을 확인하였다.

결론: 전이암/말기암 환자에서 많이 발견되는 주조직성 복합체 I 이 감소 혹은 결핍된 암세포는 BVAC이나 인터루킨-21의 직접적인 투여에 의한 자연살해 세포의 기능회복에 의해 치료될 수 있을 것으로 보인다.

3. 기대효과

 ○ 위 결과는 MHC class I의 결핍된 암 환경에서의 기능 소실된 자연살해세포의 기능 회복을 인터루킨-21을 중심으로 설명해주고 있으며, 이는 실제 암 환자의 암면역 회피 현상과 그 치료 방법 있어서도 기반 원리를 제공하는 중요한 의미를 지니고 있다.
 ○ 현재 임상실험 중인 BVAC의 항암 작용에 있어서 인터루킨-21이 큰 역할을 한다는 것을 밝힘으로써 추후 체내 인터루킨-21을 충분히 생성할 수 있는 또 다른 타깃의 선택을 통해 효과적인 항암 면역치료 개발에 기여할 수 있을 뿐 아니라, 인터루킨-21을 새로운 항암제 개발에 응용할 수 있을 것으로 기대된다.

연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

전이암/말기암에서 나타나는 MHC class I 저하/결핍을 치료할 수 있는 치료법을 연구하고자 하였음.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

처음 본 연구의 목표는 BVAC이 MHC class I 저하/결핍된 암을 치료할 수 있는가에 대한 연구였다. 연구를 위해 다양한 암종에서의 MHC class I을 제거한 암세포를 생쥐에 이식한 뒤 BVAC을 투여하여 항암효과를 관찰하였다. BVAC에 의해서 MHC class I 저하/결핍된 암이 효과적으로 치료되는 것을 확인한 연구진은 자연살해세포의 기능에 주목하였다. MHC class I 저하/결핍된 암에 의해서 기능소실된 자연살해세포가 PD-1 과 Tim-3 분자를 발현하고, 이는 BVAC이 분비하는 인터루킨-21(IL-21)에 의해서 회복되어 항암효과를 나타내는 것을 관찰하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

이번 연구를 위해서 다양한 종류의 유전자 변형 쥐와 암환자의 암조직등을 필요로 했다. 이를 위해서 카이스트, 연세대와 공동연구를 통해 자문을 얻고, 공동연구를 통해 수행할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

MHC class I이 결핍된 암세포에 대해 인터루킨-21(IL-21)이 기능 소실된 자연살해세포의 기능회복을 유도하여 항암효과를 이끌어냄을 밝혀냄.
전이암/말기암 환자에서 발견되는 암면역회피현상인 MHC class I의 저하 및 결핍을 극복할 수 있는 기반 기술을 제공하여, 전이암/말기암 치료에 활용할 수 있음

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

독자적으로 본 연구실에서 개발한 항암 치료 백신 (BVAC) 의 효과적인 임상효과를 통해 전이/말기암 환자 치료에서 우수한 성과를 얻고, 한편으로 인터루킨-21(IL-21)과 관련된 새로운 항암면역치료법 개발.

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