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핵심내용

대장암 발병 신호전달 동시 억제 물질 규명

- 유전자 돌연변이 대장암의 억제 효과 입증 -

□ 대장암 세포에서 다양한 암 신호전달 경로를 동시에 억제하는 물질이 보고되었다. 한국연구재단(이사장 조무제)은 민도식 교수(부산대학교) 연구팀이 암억제유전자*와 종양유전자*의 돌연변이로 인하여 활성화된 대장암의 생성을 억제하는 표적물질을 발견했다고 밝혔다.

   * 암억제유전자 : 정상세포 내에서 세포가 암세포화 되는 것을 막는 유전자로서, 이 유전자에 돌연변이가 생기면 암세포화가 일어남.

   * 종양유전자 : 돌연변이나 과발현으로 인해 암화를 일으키는 유전자임.

□ 대부분의 대장암은 암억제유전자(Apc)에 돌연변이가 생겨 윈트신호전달계*가 활성화되면서 발병된다. 이에 윈트신호전달계를 조절하는 항암제 개발 연구가 많이 진행되어 왔다.

   * 윈트신호전달계(Wnt signaling pathway) : 세포 내에서 다양한 생리‧병리현상을 조절하는 중요한 신호전달계로, 암, 골다공증, 비만 등 치료제 개발의 주요 타겟임.

□ 그러나 암억제유전자뿐만 아니라 종양유전자에도 동시에 돌연변이가 발생한 대장암의 경우, 윈트신호전달 이외의 또 다른 암세포 증식 신호전달경로가 활성화되면서 기존 항암제에 대한 내성이 생긴다. 따라서 다양한 암 신호전달 경로를 동시에 억제하는 표적단백질과 약물의 개발이 필요하다.

□ 연구팀은 대장암 세포증식을 촉진하는 PLD단백질*이 윈트신호전달과 PI3K 세포증식 신호전달을 모두 조절한다는 사실을 발견했다.

   * PLD(포스포리파제 D) : 세포막에 존재하는 인지질 분해 효소로서 암과 염증을 조절함. PLD1은 윈트신호전달을 조절하여 대장암 세포의 증식을 촉진함.

 ㅇ 암억제유전자(Apc)와 종양유전자(Ras 또는 PI3K)에 모두 돌연변이가 일어난 대장암 환자의 암조직을 생쥐에 이식한 후 PLD 억제제를 투여했을 때, 종양이 60%감소한다는 사실이 입증되었다.

□ 민도식 교수는 “이 연구는 대장암 치료 내성을 일으키는 PLD를 억제하여 다양한 암신호전달을 동시에 조절할 수 있음을 밝힌 것”이라며, “유전자 돌연변이로 인한 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 약물 개발 방향을 제시할 것”라고 연구의 의미를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구지원사업(개인‧집단연구)의 지원으로 수행되었다. 암 전문분야 국제학술지 임상암연구(Clinical Cancer Research) 12월 1일 표지논문으로 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

   - 논문명 : Phospholipase D1 Inhibition Linked to Upregulation of ICAT Blocks Colorectal Cancer Growth Hyperactivated by Wnt/β-Catenin and PI3K/Akt Signaling
   - 저  자 : 민도식 교수(교신저자, 부산대학교), 강동우(제1저자, 부산대학교/아산병원), 이보희(부산대학교), 최용석(부산대학교), 서영아(아산병원), 정세진(아산병원), 김용만(아산병원), 최강열(연세대학교)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성

   ○ 대장암을 비롯한 다양한 암에 대한 치료의 걸림돌이 되고 있는 항암제 내성의 원인에는 암줄기세포의 존재, 유전자돌연변이 등의 다양한 인자들이 존재하며, 이들로 인하여 암세포들의 암신호전달 경로들이 과다하게 활성화되어 있다. 따라서 이들 암증식 신호전달 경로를 동시에 표적화할 수 있는 단백질과 약물개발의 필요성이 절실하다.

   ○ 대부분의 대장암은 APC라는 암억제유전자에 돌연변이가 생김으로써 세포증식을 일으키는 윈트신호전달이 활성화되어 대장암의 발병이 야기된다. 따라서 윈트신호전달을 조절하는 핵심단백질과 그 기능을 제어하는 약물이 대장암을 치료할 수 있는 방안이 될 수 있다. 연구팀은 지난 수년간 대장암에서 활성화되어 있는 표적단백질인 PLD의 기능을 억제함으로써 윈트신호전달을 억제하고 대장암줄기세포에 의한 종양의 생성을 억제하는 연구등 다양한 암신호전달경로를 제어하는 연구를 해왔다.

     ＊ 윈트신호전달 : 세포내에서 다양한 생리 혹은 병리현상을 조절하는 중요한 신호전달계로 비정상적으로 조절될 때, 암, 골다공증, 비만 등을 비롯한 다양한 질병을 일으킬 수 있어 치료제 개발을 위한 타겟으로 주목받는 신호전달계임.

   ○ 그러나 암억제유전자 APC뿐만 아니라 종양유전자까지 돌연변이된 대장암세포는 또 다른 암신호전달을 활성화시켜서 기존 항암제치료에 대한 내성이 유발시키는 주요 원인이 되고 있다.

 2. 연구내용

   ○ 암억제유전자인 APC가 돌연변이되어 대장암이 발생한 생쥐를 모델로 PLD억제제를 처리시 윈트 암 신호전달을 억제시키는 ICAT이라는 단백질의 발현이 증가되고 대장암생성이 억제됨을 관찰하였다. 또한 대장암환자 조직에서 PLD의 발현이 증가되고 ICAT의 발현이 감소된 환자의 경우는 예후가 좋지 않다는 사실을 발견하였다. PLD 억제제가 ICAT의 발현을 증가시킴으로써 APC 돌연변이에 의한 대장암생성억제와 관련이 있는 것으로 여겨진다.

   ○ PLD가 ICAT의 발현을 억제함으로써 윈트 신호전달경로와 PI3K/Akt 세포증식 신호전달경로사이를 조절한다는 사실을 발견하였다.

   ○ PLD단백질이 활성화되면 암유전자인 Ras나 PI3K활성이 증가되기 때문에, 이들 암유전자와 암억제 유전자인 APC에 모두 돌연변이가 일어나거나, 이들 두개의 암유전자가 모두 돌연변이가 발생한 대장암 환자의 암조직으로부터 유래된 암세포에 PLD활성을 억제시키는 약물을 처리시 암세포의 침윤과 증식이 억제된다는 사실을 확인하였다. 또한 이들 유전자들의 돌연변이가 일어난 대장암환자의 조직을 생쥐에 아바타처럼 이식하였을 때, 종양의 형성이 유도되었으며, PLD억제제를 투여시 종양의 형성이 현저히 감소됨을 발견하였다.

 3. 연구 성과

   ○ 이러한 연구결과는 암억제 유전자와 종양유전자의 돌연변이가 발생한 대장암환자의 항암제 내성에 관여하는 새로운 표적단백질과 이를 제어하는 약물을 발견함으로써, 항암제 민감도를 증가시킬 수 있는 약물개발에 도움이 될 것으로 기대된다. 

상세내용

연구 개요

 1. 연구배경

  ㅇ 대장암은 세계적으로 암으로 인한 사망 중에서 주요한 요인 중의 하나이다. 대부분의 대장암 환자는 APC라는 암억제유전자에 돌연변이가 생겨 세포증식을 촉진시키는 윈트신호전달계가 활성화됨으로써 대장암이 발병된다. 비정상적으로 윈트신호전달이 활성화되면 베타카테닌 (beta-catenin)이라는 단백질이 세포 내에 축적된 후 핵으로 이동하여 세포증식에 관여하는 유전자들의 발현을 증가시킴으로써 세포의 무절제한 증식이 일어나서 암화과정이 유도된다. 그래서 윈트신호전달에 기초하여 이를 조절하여 항암제를 개발하고자 하는 연구가 많이 진행되어 왔다.

  ㅇ 그러나 APC 암억제유전자의 돌연변이뿐만 아니라 종양유전자의 돌연변이가 동시에 발생한 대장암세포의 경우 또 다른 암세포증식 신호전달경로가 활성화되기 때문에 윈트신호전달만을 억제하는 약물에 의해서 항암제 내성이 생길 수 있다. 따라서 윈트신호전달 경로뿐만 아니라 종양유전자에 의한 세포증식 신호전달을 동시에 표적화할 수 있는 약물의 개발이 절실한 실정이다. 

  ㅇ 최근에 연구팀이 윈트신호전달을 조절하여 대장암세포의 증식을 촉진하는 단백질(포스포리파제 D1, PLD1)을 발견하였고, PLD1이 윈트신호전달경로를 활성화시켜 대장암줄기세포의 자가재생능력과 대장암의 발병을 촉진시킨다는 사실을 규명한 바 있다.

 2. 연구내용

  ㅇ 이 연구에서는 PLD가 윈트신호전달을 억제시키는 단백질인 ICAT의 발현을 억제시킴으로써 윈트 암신호전달과 PI3K/Akt 세포 증식 신호전달을 모두 조절한다는 사실을 발견하였다. 대장암환자 조직에서 PLD의 발현이 증가되고 ICAT의 발현이 감소된 환자의 경우는 예후가 좋지 않다는 사실을 관찰하였고, PLD 억제제가 ICAT의 발현을 증가시킴으로써 APC 돌연변이에 의한 대장암 생성억제와 관련이 있음을 발견하였다.

  ㅇ Ras나 PI3K와 같은 암유전자와 APC 암억제 유전자에 모두 돌연변이가 일어난 대장암세포는 항암제에 대한 내성을 가지고 있으며, 이들 유전자들의 돌연변이가 일어난 대장암환자의 조직을 생쥐에 아바타처럼 이식하였을 때, 생성된 종양의 형성이 PLD억제제를 투여시 현저히 감소됨을 발견하였다.

 3. 기대효과

  ㅇ 암억제 유전자와 종양유전자의 돌연변이가 동시에 발생한  대장암환자의 항암제 내성에 관여하는 새로운 표적단백질과 이를 제어하는 약물을 발견함으로써, 항암제 민감도를 증가시킬 수 있는 약물개발에 도움이 될 것으로 기대된다.

연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

암억제유전자인 APC가 돌연변이로 인해 윈트 암증식 신호전달이 과다하게 활성화되어 발생하는 대장암 마우스에 PLD억제제를 투여시 윈트신호전달 억제단백질인 ICAT의 발현이 증가되고 대장암의 발생이 억제된다는 사실을 발견하게 되었다. 대장암환자중에서 APC 암억제유전자뿐만 아니라 종양유전자의 돌연변이가 발생한 경우 항암제 내성이 생기는 것으로 알려져 있기 때문에 이들 대장암환자로부터 유래된 암조직 또는 암세포를 이용하여 PLD억제제에 의한 종양생성 억제 효능을 연구하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

암억제유전자인 APC가 돌연변이가 일어난 대장암 마우스와 APC 암억제유전자뿐만 아니라 Ras 또는 PI3K와 같은 종양유전자가 동시에 돌연변이가 발생한 대장암환자의 세포나 조직을 이용하여 PLD억제 약물에 의한 항암효능을 관찰함으로써 PLD가 이들 암세포 증식신호전달의 주요한 표적 단백질로 작용할 수 있다는 가능성을 제시하게 되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

대장암 환자로부터 암조직이나 암세포를 분리하여 아바타처럼 마우스에 이식하는 실험이 용이하지 않아 연구에 어려움이 있었는데, 아산병원에 근무하는 공동연구자와 공동연구를 통해서 이러한 실험들을 수행 할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

암억제유전자와 종양유전자가 동시에 돌연변이가 일어난 대장암세포에서 과다하게 활성화가 일어난 암증식신호전달을 억제할 수 있는 표적약물을 발견하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

항암제 내성을 극복할 수 있는 효과적인 다중표적 항암 약물 개발의 새로운 방향을 제시할 수 있길 바란다.
 

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