바이오인

핵심내용

루푸스 맞춤 치료제의 작동 원리 규명
- 자가면역질환 극복을 위한 진일보 -

□ 세계에서 유일한 루푸스 전문 치료제인 벤리스타의 작동 원리가 국내 연구진에 의해 보고되었다. 허용석 교수(건국대학교 화학과) 연구팀이 루푸스 치료제 벤리스타와 체내의 단백질이 결합한 복합체의 분자구조를 규명하여 자가면역반응을 억제하는 원리를 제시했다고 한국연구재단(이사장 조무제)은 밝혔다.

□ 루푸스는 바이러스, 세균으로부터 인체를 지키는 면역계가 오히려 자기 자신을 공격하는 대표적 자가면역질환이다. 피부, 관절, 혈액, 신장 등 다양한 인체기관에 염증을 일으킨다. 지난 7년간 환자가 50% 급증한 것으로 알려져 있다.

□ 벤리스타(성분명 : 벨리무맙)은 2011년 미국 FDA가 승인한 최초이자 유일한 루푸스 전문 치료제이다. 이 의약품은 BAFF 단백질에 결합함으로서 자기 신체를 공격하는 자가항체의 생성을 억제한다고 알려져 있으나, 그 구체적인 작동 원리는 밝혀지지 않았다.

□ 연구팀은 벤리스타가 BAFF에 결합했을 때의 3차원 구조를 X선 결정학적 방법으로 밝혀내어, 벤리스타의 정확한 작동 원리를 원자 수준에서 규명해냈다.

 ㅇ 벤리스타는 BAFF의 수용체 결합부위에 미리 달라붙어 자가면역반응 신호를 차단시킬 뿐만 아니라, BAFF의 구조를 변형시켜 아주 강한 신호 전달 활성을 갖는 BAFF 60합체 형성을 방해하고 활성이 낮은 삼합체 형태로만 존재하게 한다.

□ 허용석 교수는 “이번 성과는 더 효과적인 루푸스 치료제, 기존 항체의약품의 단점을 극복한 저분자 BAFF 억제제를 발굴하기 위한 핵심 정보를 제공한다. 자가면역질환 치료제가 다양화되는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대한다”고 연구의 의의를 밝혔다.

□ 이 연구는 한국연구재단 이공학 개인기초연구지원사업(교육부 소관), 바이오·의료기술개발사업(과학기술정보통신부 소관)의 지원으로 수행되었으며, 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 3월 23일 논문으로 게재되었다.

상세내용

[주요내용]

 1. 연구의 필요성

  ○ 루푸스는 정확한 원인이 완전히 규명되지 않은 상당히 복잡하고 난해한 질병이지만 일반적으로 루푸스 환자는 정상인보다 훨씬 많은 자가항체를 체내에 가지고 있다.

  ○ 2011년 미국 FDA는 50여 년 만에 최초로 벤리스타 (성분명: 벨리무맙) 라는 루푸스 전문 치료제를 승인하였다.

  ○ 이 의약품은 자신의 신체를 공격하는 자가항체를 생산하는 미성숙 자기반응성 B 세포의 생존을 위한 주요 인자인 BAFF라는 단백질을 표적으로 삼는 인간 단일클론 항체인데 아직 정확한 작동 기작이 아직 밝혀지지 않았다.

 2. 연구내용

  ○ 루푸스 환자의 경우 B 세포의 생존을 유도하는 인자인 BAFF라는 단백질이 많이 발현된다. 자신을 공격하는 자가항체를 생산하는 자기반응성 B 세포는 사멸되어야 하지만 과다 발현된 BAFF가 수용체에 결합하게 되면 생존을 위한 신호가 전달되어 살아남게 되므로 계속 자가항체를 생산하여 루푸스 질환을 진행시킨다.

  ○ 이에 연구진은 BAFF에 결합하도록 인위적으로 고안된 항체 의약품인 벤리스타와 BAFF의 결합 복합체의 3차원 구조를 X-선 결정학적 방법으로 규명하여, 벤리스타가 BAFF의 기능을 억제하는 메커니즘을 원자 수준에서 제시하였다.

  ○ BAFF는 체내에서 동일한 분자가 세 개 뭉쳐서 다니는 삼합체, 또는 이 삼합체 20개가 모인 구형의 60합체로 존재한다. 이 두가지 존재 방식 모두 B 세포의 수용체에 결합하게 되면 B 세포 생존을 위한 신호를 보내게 되지만 60합체에 의한 신호 전달이 훨씬 더 강하다.

  ○ 이 연구에서는, 투여된 벤리스타가 BAFF의 수용체 결합부위에 미리 달라붙어 신호를 차단시킬 뿐만 아니라, 벤리스타에 의해 BAFF의 구조가 변형되어 60합체 형성을 방해하므로 BAFF가 신호 전달 활성이 낮은 삼합체 형태로만 존재하게 함을 밝혔다.

 3. 연구성과/기대효과

  ○ 이번 연구에서 벤리스타의 정확한 결합부위 및 상호작용 방식을 이해할 수 있었고 이를 통해 더 나은 루푸스 치료제 개발을 위한 중요한 분자 구조적 정보를 제공할 수 있게 되었다.

  ○ 기존의 항체 기반 단백질 의약품들의 단점을 극복할 수 있는 저분자 BAFF 억제제 발굴의 새로운 아이디어를 제시하여 자가면역질환 치료제의 다양성을 위한 토대를 마련하였다.

  ○ 이러한 분자구조 연구 결과를 이용하여 서로 다른 작동 메카니즘을 갖는 루푸스 치료제들의 효과적인 병용요법을 고안한다면 치료효과의 시너지를 낼 수 있을 것이다.

[연구이야기]

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

2011년 미국 FDA에서 반세기 만에 최초로 루푸스를 적응증으로 개발된 의약품이 승인되어 많은 연구자들의 주목을 받게 되었다. 그러나 이 의약품이 작동하는 원리에 대한 정확한 분자 구조적 정보가 전무하였다. 더 나은 루푸스 치료제 개발에 필수적인 분자 구조적 정보를 확보하고자 우리 연구진은 이 의약품이 타깃 단백질에 결합하는 구조에 대한 연구를 착수하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이 연구에서는 세계 유일의 루푸스 맞춤 치료제인 벤리스타의 작동 원리를 3차원 분자구조 연구를 통해 원자 수준에서 규명하였다. 벤리스타가 BAFF 길항제로서 작용할 뿐만 아니라 BAFF의 올리고머 상태를 조절한다는 매우 의외의 연구 결과를 도출하였다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

벤리스타와 BAFF의 상호작용을 모사하는 저분자 BAFF 길항제 개발이 가능할 것이고, 서로 다른 작동 메커니즘을 갖는 루푸스 치료제들의 효과적인 병용요법을 고안하여 치료효과의 시너지를 낼 수 있을 것이다.

...................(계속)

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