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핵심내용

노화 치매의 뇌혈관장벽 조절 타깃 발견
- 산성 스핑고마이엘리네이즈 억제하는 노화 치매 치료제 개발 기대 -

□ 노화 치매에서 나타나는 뇌혈관장벽 손상을 조절할 수 있는 새로운 타깃이 제시되었다. 배재성 교수, 진희경 교수(경북대학교) 연구팀이 노화 치매에서 비정상적으로 증가된 산성 스핑고마이엘리네이즈(ASM)에 의한 뇌혈관장벽 손상 기전을 규명했다고 한국연구재단(이사장 노정혜)은 밝혔다.

□ 뇌혈관장벽은 뇌신경세포의 기능 유지 및 뇌조직 내 미세환경 조절을 위해 혈액으로부터 필요한 영양분들은 선택적으로 통과시키고 위험 물질은 제한하는 관문이다. 최근 뇌혈관장벽의 손상이 노화 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환의 주된 병변 중 하나로 주목받고 있으며, 뇌혈관장벽 호전이 치료에 도움이 될 것으로 기대되고 있다.

□ 연구팀은 65세 이상의 사람 혈장과 노화 동물모델의 혈장 및 뇌조직에서 산성 스핑고마이엘리네이즈의 활성이 비정상적으로 증가된다는 사실에 착안했다. 특히 이러한 비정상적인 산성 스핑고마이엘리네이즈의 증가는 주로 뇌혈관장벽을 구성하는 뇌혈관내피세포에 의한 것임을 발견했다. 

 ㅇ 연구결과, 노화 동물모델에서 증가된 산성 스핑고마이엘리네이즈는 뇌혈관내피세포의 사멸을 유도했다. 또한 세포의 투과성과 관련된 구성물질인 카베올래를 유입시켜, 뇌혈관장벽의 투과성을 증가시켰다. 이로 인해 뇌조직 내 혈장 단백질이 비정상적으로 유출됐다. 이러한 뇌혈관장벽 투과성 증가는 신경세포 및 신경조직의 손상을 유발하여 기억력을 감퇴를 야기한다.

 ㅇ 연구팀은 이어서 유전적으로 산성 스핑고마이엘리네이즈가 억제된 노화 동물모델에서는 뇌혈관장벽의 투과성이 감소되는 것을 확인했다. 이로 인해 신경세포 손상이 감소되어 감퇴된 기억력이 향상되었다. 이 결과는 산성 스핑고마이엘리네이즈의 억제에 의한 노화 치매 치료 가능성을 확인한 것이라고 연구팀은 설명했다.

□ 배재성 교수는 “이 연구는 노화 치매에서 산성 스핑고마이엘리네이즈가 뇌혈관장벽을 조절할 수 있다는 새로운 역할을 제시한 것”이라며 “우리 연구실에서 개발 중인 산성 스핑고마이엘리네이즈 억제 약물이 노화 치매를 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환 치료 신약이 될 수 있을 것으로 기대된다”라고 연구 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 기초연구실)의 지원으로 수행되었으며, 국제학술지 뉴런(Neuron)에 9월 28일 게재되었다.

상세내용

■주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
Vascular and neurogenic rejuvenation in aging mice by modulation of ASM

저  자
배재성 교수(교신저자, 경북대학교), 진희경 교수(교신저자, 경북대학교), 박민희 박사(제1저자, 경북대학교), 이주연(제1저자, 경북대학교), 박강호(경북대학교), 정인경(경북대학교), 김경태(경북대학교), 이용석(서울대학교), 류현희(서울대학교, 중앙대학교), 정용(카이스트), 강민석(카이스트), 마커스 슈와인져(Markus Schwaninger, 뤼벡대학교), 에릭 걸빈(Erich Gulbins, 뒤스부르크-에센대학교), 마틴 레이첼(Martin Reichel, 프리드리히 알렉산더 에를랑겐-뉘른베르크대학교), 조하네스 코후버(Johannes Kornhuber, 프리드리히 알렉산더 에를랑겐-뉘른베르크 대학교), 토모유키 야마구치 (Tomoyuki Yamaguchi, 도쿄대학교), 김희진(한양대학교), 김승현(한양대학교), 에드워드 슈크만(Edward H. Schuchman, 마운트시나이대학교)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 우리나라를 포함한 전 세계는 고령화 사회로의 변화로 인해 노인성 질환 발병률이 급증하고 있다. 일반적으로 노화 치매와 같은 퇴행성 뇌환경에서는 뇌 위축, 신경섬유 손상, 염증 반응 등의 특징을 보인다. 이러한 현상은 신경세포 및 신경조직 손상으로 나타나며 이로 인해 기억력 장애가 일어나는 것이 노화 치매를 포함한 퇴행성 뇌질환의 주된 병변이다.
  ○ 최근 노화 치매환경에서 뇌혈관장벽을 구성하는 혈관내피세포의 손상이 신경세포 감소 및 기억력 감퇴와 관련하여 주된 병변 중 하나로 알려졌다. 그러나 노화 치매를 포함한 퇴행성 뇌질환에서 뇌혈관장벽 손상과 관련된 정확한 원인 규명은 미흡한 상태이며, 뇌혈관장벽을 조절할 수 있는 방법에 대해서는 명확하게 알려진 바가 없다.
  ○ 뇌혈관장벽을 구성하는 뇌혈관내피세포는 혈액과 뇌조직 양측 모두와 인접해 있어, 혈액에서 뇌조직으로의 모든 물질의 이동은 뇌혈관내피세포를 거쳐서 일어난다. 정상적인 환경에서 뇌혈관내피세포는 혈액 내 영양분을 선택적으로 뇌조직으로 통과시킬 수 있으며, 위험 물질은 통과할 수 없도록 제한 할 수 있다. 하지만 노화 치매를 포함하는 다양한 퇴행성 뇌질환에서는 혈관내피세포의 손상으로 인해 혈액 내 단백질들의 비정상적인 뇌 내 유입을 야기한다. 이로 인해 이물축적 등을 야기하여 신경세포 손상과 더불어 기억력 장애를 유발하여 질환의 진행을 증가시킨다. 따라서 뇌혈관내피세포 손상을 억제하여 뇌혈관장벽 투과성을 제어하는 것은 노화 치매 예방과 치료를 위해 필수적이다.

 2. 연구내용
  ○ 연구진은 65세 이상의 사람 혈장과 20개월 이상의 노화 동물모델의 혈장 및 뇌조직에서 ASM*의 활성이 증가되어 있는 것을 확인하였다. 특히 노화 동물모델의 뇌조직의 경우 뇌혈관장벽을 구성하는 뇌혈관내피세포에서 특이적으로 ASM 활성이 증가된 것을 관찰하였다.
     * ASM(Acid sphingomyelinase) : 스핑고마이엘린을 세라마이드로 분해시키는 효소
  ○ 노화 동물모델의 뇌혈관내피세포에서 증가된 ASM은 세포사멸 신호를 조절하여 뇌혈관내피세포의 세포사멸을 유도하였다. 또한 혈관내피세포막에서 통과세포외배출(Transcytosis)*을 담당하는 소포체인 카베올래(Caveolae)*와 세포골격 구조물인 액틴과 결합되어 있는 ERM 단백질*의 탈인산화를 유도하였다. 이로 인해 세포 내 카베올래의 유입이 증가하여 뇌혈관내피세포 투과성을 증가시켰다. 그 결과 뇌조직 내 혈장 단백질의 비정상적인 유출이 증가되어 신경세포 손상을 야기하였다.  
     * 통과세포외배출(Transcytosis) : 세포외 물질이 세포 내로 유입된 후 세포를 통과하여 배출되는 수송 과정
     * 카베올래 : 세포외 물질을 세포 내로 수송하여 세포 밖으로 배출하는 소포체
     * ERM 단백질 : 혈관내피세포막의 소포체인 카베올래와 세포골격 구조물인 액틴과 결합되어 있는 단백질
  ○ 연구진은 유전적으로 ASM이 억제된 동물모델을 생성하였고, 이 동물모델을 20개월 이상 노화시켰다. 노화된 ASM 억제 동물모델은 뇌혈관내피세포의 카베올래 유입이 감소되어 뇌혈관내피세포 투과성이 감소되었다. 또한 뇌조직 내 증가된 혈장 단백질의 유출이 감소하여 신경세포 손상을 회복시켰으며, 기억력 개선에 영향을 주었다. 
  ○ 더 나아가, 혈관내피세포 특이적으로 ASM을 억제하였을 때 치료효과가 나타나는지 확인하기 위해 혈관내피세포 특이적-ASM microRNA*를 제작하여 노화 동물모델에 주입하였다. 그 결과 노화 동물모델의 뇌혈관내피세포에서 ASM이 감소되었으며, 이로 인해 뇌혈관내피세포 투과성이 감소하여 병변이 개선되는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 ASM이 노화 치매 환경에서 뇌혈관장벽을 조절할 수 있는 새로운 인자이며, ASM 억제제가 향후 노화 치매 예방 및 치료제로서 가능성이 있음을 제시할 수 있다. 
     * 혈관내피세포 특이적-ASM microRNA : 혈관내피세포에 특이적으로 ASM 유전자 발현을 억제시켜줄 수 있는 염기서열

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구는 노화 치매환경에서 ASM이 뇌혈관장벽 투과성을 조절할 수 있는 새로운 인자임을 규명하였다. 노화 치매 뇌혈관내피세포에서 증가된 ASM의 억제는 혈관내피세포 손상을 개선시켜 뇌혈관장벽의 투과성을 감소시켰다. 이로 인해 혈장 단백질의 비정상적인 유입을 억제시켜 신경세포 손상과 기억력 장애를 개선시키는데 효과가 있음을 입증하였다.
  ○ 이 연구를 통해 도출된 결과들은 향후 ASM 억제제 개발 연구로 도약할 수 있다. 특히, 현재까지 직접적인 ASM 억제를 위한 약물 개발 사례가 없는 실정이므로 ASM 억제를 통한 신약 개발은 향후 노화극복 및 다양한 퇴행성 뇌질환 치료에 응용할 수 있는 새로운 치료제로서 성공 가능성이 높을 것이라 기대된다.

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