바이오인

핵심내용

자폐증 원인 사이토카인 유전자 발견
- 유전자가위 및 환자 유전체 빅데이터 활용하여 기능 규명 -

□ 김철희 교수(충남대학교)‧신희섭 단장(기초과학연구원) 국제공동연구팀이 자폐증*에 관여하는 새로운 신경계 사이토카인(cytokine)* 유전자를 발견했다고 과학기술정보통신부(장관 유영민)‧한국연구재단(이사장 조무제)은 밝혔다.
    * 자폐증 : 소아 때부터 진행하는 정신질환으로 자폐성 장애, 아스퍼거 증후군, 서번트 증후군, 발달장애 등이 있음
    * 사이토카인(cytokine): 신체의 방어체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 사용되는 단백질

□ 이 연구는 국제학술지 미국국립과학원회보(PNAS) 1월 16일에 게재되었다.
    ※ 논문명 : Targeted knockout of a chemokine-like gene increases anxiety and fear responses
    ※ 저자정보 : 김철희 교수(교신저자, 충남대학교), 신희섭 교수(교신저자, IBS)

□ 연구팀은 1997년 히라노 교수(오사카대학)와 신경계 사이토카인(cytokine) 탐색 공동연구를 시작하여 2006년 새로운 사이토카인(cytokine)을 발견하고 한국식 이름인 ‘삼돌이(samdori)’라고 명명했다.

ㅇ 연구팀은 제브라피시, 생쥐에 유전자가위 기술*을 적용하여 삼돌이(samdori) 유전자가 억제된 동물을 2010년 국내 최초로 제작하였으며, 지난 10여 년간 동물모델, 환자유전체 빅데이터 분석을 통한 후속연구를 진행해 삼돌이(samdori) 유전자가 정신질환, 특히 자폐증 핵심인자임을 규명해냈다.
    * 유전자가위 기술 : 인간세포와 동식물세포의 유전자를 교정하는데 사용하는 기술

□ 김철희 교수는 “이번 연구는 새로운 신경계 사이토카인(cytokine)의 발견과 함께 유전자가위 기술, 환자 유전체 빅데이터 등을 활용하여 자폐증을 유발하는 유전자를 규명한 것”이라며 “향후 우울증, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD), 외상 후 스트레스 장애, 조울증 등 정신질환 신약 개발의 분자 타깃으로 활용할 수 있을 것으로 기대한다”라고 연구 의의를 설명했다.

□ 이 연구 성과는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구지원사업(개인연구)의 지원으로 수행되었다.

상세내용

■ 논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

  - 논문명 : Targeted knockout of a chemokine-like gene increases anxiety and fear responses
  - 저  자 : 김철희 교수(교신저자, 충남대학교), 신희섭 교수(교신저자, IBS)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 자폐증, 조현병, ADHD 등 정신질환 유전자 연구는 세계적으로 이제 막 시작단계이며 국내에서도 발달장애인법(자폐증, 지적장애, 뇌전증)을 2015년에 제정하는 등 관심이 높아지고 있지만 현재 환자 보호시설 확충과 연구지원 등이 부족한 실정이다.
  ○ 또한 최근에는 환자유전체 빅데이터 분석을 통한 정신질환 후보유전자들의 발굴이 가능해지고 있으므로 후보유전자들에 대한 신속한 생물학적인 검증기술의 개발이 필요하다.

 2. 연구내용
  ○ 자폐증과 같은 정신질환에 대한 유전자 연구 및 치료제 개발은 매우 어렵지만 환자유전체 빅데이터 분석, 제브라피쉬 동물모델과 최신의 유전자가위기술 등을 적용하여 새로운 신경계 사이토카인(cytokine)을 발굴하게 되었다.
  ○ 한글이름인 삼돌이(samdori)라고 명명한 신규 사이토카인(cytokine) 유전자군 (삼돌이1~삼돌이5)은 유전자발현분석방법을 통하여 모두 뇌와 신경조직에서만  발현함을 확인하였다.
  ○ 삼돌이(samdori) 유전자가 억제된 제브라피쉬, 마우스 등은 일반적인 발생과 발육에는 큰 문제가 없지만 불안 행동 실험(Novel tank assay), 고소공포증 실험(Elevated plus maze) 등에서 감정조절에 이상이 있음을 나타냈다.
  ○ 32,000명 이상의 정신질환 환자들을 대상으로 한 유전체 연구 및 빅데이터 분석방법을 통하여 삼돌이(samdori) 유전자가 자폐증의 새로운 원인유전자임을 밝히게 되었다.

 3. 연구 성과
  ○ 자폐증을 포함한 감정조절과 관련한 정신질환 연구의 새로운 분자타겟을 발견하였으며, 삼돌이(samdori) 유전자군은 사이토카인/키모카인 계열의 새로운 신경계 조절물질로 국내외 뇌과학원천기술의 새로운 분야를 제시할 것이다.
  ○ 정신질환 환자의 유전체 분자진단용 바이오마커* 및 신경계 신약개발을 위한 새로운 분자타겟으로 향후 경제적 파급효과가 매우 클 것으로 기대한다.
    * 바이오마커 : 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표

■ 연구결과 개요

 1. 연구배경
  ㅇ 현재 국내 바이오산업은 바이오시밀러이며 그 원천기술은 질병 관련 신규 분자타겟의 발견, 특히 대부분 사이토카인을 시발점으로 하고 있다. 본 연구진은 20여년 전부터 세계 최초로 인터루킨-6을 발견한 연구팀과 함께 신경계 사이토카인을 발굴하기 위한 노력을 시작하였으며, 2006년 삼돌이(samdori) 유전자를 최초 발견하였다. 그 후 지난 10년간 유전자가위기술, 제브라피쉬, 마우스 동물모델, 환자유전체 빅데이터 연구를 통하여 삼돌이 유전자의 뇌질환 관련 기능 규명에 성공하여 그 첫 성과를 이번에 세상에 공개하게 되었다.
  ㅇ 자폐증, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 소통에 어려움을 겪는  다양한 연속상에 있는 일련의 장애를 통칭하는 말로써, 자폐성 장애, 아스퍼거증후군, 서번트 증후군, 지적장애, 전반적 발달장애 등을 포함한다.
  ㅇ 자폐증의 원인은 매우 복합적이나 크게 유전적 요인(83% 이상)과 환경적 요인이 관여할 것으로 생각되고 있다. 그 중 유전적 요인의 규명을 위한 whole-genome sequencing 기법을 이용한 ASD 환자의 대량 염기서열 분석 및 빅데이터 활용을 통하여 원인유전자들이 발굴되기 시작하고 있다. 하지만 발굴된 후보유전자는 생물학적인 검증이 필요하며, 최근 제브라피쉬와 유전자가위기술을 이용한 신속한 기능분석기술이 커다란 역할을 하고 있다.

 2. 연구내용
  ㅇ 2006년 세계 최초로 발견한 새로운 신경계 사이토카인 (neurokine)인 삼돌이 (samdori family) 유전자군 (sam1~sam5)의 뇌신경 기능분석을 위하여, 제브라피쉬, 마우스 동물모델이 활용되었으며, 2010년에 이미 유전자가위기술을 적용하여 국내 최초의 삼돌이 유전자가 억제된 동물(sam2-cnu1)을 확립하였으며, 신경행동학적, 세포생물학적, 전기생리학적 방법을 통하여 마침내 뇌신경계에서의 생리적 기능을 규명하게 되었다. 불안, 우울증 등 동물의 기본적인 감정 중추를 조절하는 신경계 특이적인 유전자로 밝혀졌으며, 국제공동연구를 통한 3만 여명 이상의 환자유전체 빅데이터 분석을 통하여 새로운 자폐증 원인유전자로도 제시하게 되었다. 

 3. 기대효과
  ㅇ 불안, 우울증 등 동물의 기본 감정을 조절하는 분자타겟 및 신경계 사이토카인을 세계 최초로 발견하였으며, 그 중 sam2, sam3 유전자가 자폐증 환자의 분자적 원인임을 규명하였다. 현재 sam1 분석 및 Samdori receptor (신규 GPCR)까지 동정한 상태이며, 향후 관련 정신질환의 분자진단 바이오마커 및 신약개발을 위한 분자타겟으로서의 활용이 시급하다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
면역계 사이토카인으로 유명한 일본 오사카대학의 Hirano 교수 (1986년 인터루킨-6 발견) 및 신호전달에서 유명한 JNK를 발견한 Hibi 박사팀과 제약회사 Eisai가 지원한 30억원의 연구비로 “신경계 사이토카인”을 발굴하기 위한 프로젝트가 발단이었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개
미국 NIH에서의 포닥 생활이후 귀국해서 질병치료 및 신약개발을 위한 새로운 분자타겟의 발굴에 매진하였으며, 삼돌이 (samdori)는 장기간 제브라피쉬 돌연변이 스크리닝 과정을 통하여 2006년 처음으로 발견하였다. 그 이후 가능한 모든 분자생물학적인 기법을 총동원하여 분자메커니즘을 밝히려고 노력하였으며, 2008년 김진수 교수의 유전자가위기술을 동물에 처음 적용하여 2010년 국내 최초로 성공한 삼돌이 유전자가 억제된 동물이 제브라피쉬이다. 그 이후 2012년 처음으로 불안행동의 변화를 관찰하였다. 다시 분자생리학적인 기전분석까지 5년, 10여년 이상의 자랑스러운 성과이다. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
자폐증과 같은 정신질환의 유전자 연구는 세계적으로도 이제 시작단계이다. 국내에서는 관련 발달장애인법이 겨우 2015년 제정되었다. 미국 서부개척시대의 상황처럼 새롭게 도전할 분야가 무궁무진하다. 삼돌이 유전자는 외국과학을 흉내 낸 것이 아니며, 순수하게 국내에서 시작된 독보적인 성과이며, 오히려 국제적 공동연구의 지원을 받았으며, 1986년 발견된 인터루킨-6의 경우처럼, 10년 후 20년 후 관련 분야 산업에서의 파급효과가 크게 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?
학부생부터의 꿈이 비만유전자 렙틴의 경우처럼, 새로운 신약개발 타겟 유전자를 직접 발견하여, 신약개발까지 반드시 성공하여 국내 바이오산업화에 기여하고 싶다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?
삼돌이는 너무 중요한 유전자이기에 쉽게 논문을 발표할 수가 없었다. 국내 유전자가위기술을 이용한 삼돌이 유전자가 억제된 동물제작기술 확립의 1등 공신인 최정화 학생의 희생이 너무 컸었다.

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