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부처연구성과

후성유전 조절의 핵심 분자기전 발견

  • 등록일2022-06-09
  • 조회수207
  • 분류 생명 > 생명과학,   생명 > 생물공학
  • 성과명
    후성유전 조절의 핵심 분자기전 발견
  • 저널명
    eLife
  • 연구자명
    김세윤,이대엽,변지윤,한성욱
  • 연구기관
    한국과학기술원 생명과학과,한국과학기술원 생명과학과,한국과학기술원 생명과학과,한국과학기술원 생명과학과
  • 사업명
    선도연구센터 및 중견연구사업
  • 지원기관
    과학기술정보통신부
  • 발간일
    2022-06-03
  • 원문링크
  • 키워드
    #후성유전 #IPMK #줄기세포 분화
  • 첨부파일
    • [게시용] 1. 220603(금) 조간 (보도자료) 후성유전 조절의 핵심 ... (다운로드 10회) 다운로드 바로보기

핵심내용

후성유전 조절의 핵심 분자기전 발견

줄기세포 분화 조절 등의 응용 가능성 제시


□ 국내 연구진이 세포 분화 등에 중요한 후성유전을 정교하게 조절하는 신규 분자생물학적 기전을 발굴하는데 성공하였다.


□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 김세윤, 이대엽 교수(한국과학기술원) 연구팀 등이 동물세포에 존재하는 이노시톨 폴리인산 인산화(IPMK) 효소*에 의하여 후성유전학적 조절이 가능함을 규명하였다.

* 이노시톨 폴리인산 인산화(IPMK) 효소 : 이노시톨 인산을 생합성하는 핵심 효소로써세포의 대사 및 성장등을 조절하는 것으로 알려져 있음.


□ 후성유전은 세대 간 유전정보를 전달함에 있어 DNA 염기서열의 변화 없이 세포 및 개체 간 차이에 따라 유전자 발현을 조절하는 연구분야로,

○ 세포 분화와 같은 다양한 생명현상이 후성유전에 의하여 조절되는 것으로 알려져 있으며, 특히 후성유전학적 조절은 암 질환을 비롯한 대부분의 질병 발생에 있어 주요한 원인이 되기도 한다.


□ 후성유전과 관련한 이노시톨 대사*는 동물세포를 포함한 진핵세포의 활성조절에 있어 반드시 필요한 시스템이며,

○ 특히 SWI/SNF** 복합체는 진핵세포***의 크로마틴**** 리모델링을 통한 후성유전 조절의 핵심적 역할을 수행함에 따라, 이를 정교하게 조절하는 인자들의 발굴 연구가 최근 활발하게 진행되고 있다.

* 이노시톨 대사 : 생체 내에서 합성, 분해되는 이노시톨 대사체들을 통하여 다양한 진핵세포의 기능과 활성을 조절함

** SWI/SNF : 크로마틴의 구조적 변형을 유도하여 유전자 발현을 조절하는 대표적인 후성유전 조절성 단백질 복합체

*** 진핵세포 : 핵을 가지고 있는 세포

**** 크로마틴 : 진핵세포 내 존재하는 히스톤과 DNA의 결합체


□ 이에 연구팀은 이노시톨 대사를 관장하는 IPMK 효소와 SWI/SNF 후성인자가 서로 결합함으로써 유전자 발현과 세포 정체성을 제어한다는 메커니즘을 규명하였다.


□ IPMK 효소 단백질은 이노시톨의 다양한 대사에 관여하는 신호전달 인자로, 세포 내 기능에 대해서는 많이 알려진 바가 없었다.

○ 연구팀은 IPMK 단백질이 직접 SWI/SNF 후성인자와 결합할 뿐 아니라 특정 크로마틴을 인식하는 과정에 있어 핵심적인 조절작용을 함으로써 SWI/SNF 후성인자에 기반한 정교한 유전자 발현조절에 기여함을 밝혔다.

○ 나아가 IPMK와 SWI/SNF 간의 조절을 통해 줄기세포의 내배엽* 분화가 조절된다는 점을 발굴함으로써, 줄기세포의 정체성**을 결정하는 데 있어 핵심적인 과정임을 규명하였다.

* 내배엽 : 동물의 발생에 있어 초기에 형성되는 세 가지 배엽중 하나로서 소화관, 갑상선 및 허파 등으로 발생하게 되는 세포군을 말함.

** 세포 정체성 : 우리 몸을 구성하는 세포들이 특정 시간과 공간에 있어 특이적으로 획득하는 고유의 생물학적 특징


□ 연구팀은 IPMK 기반 SWI/SNF 조절기전을 규명함에 있어 생화학, 유전체학, 후성유전학 분석과 함께 김재훈 교수(한국과학기술원), 이현우 교수(서울대학교), 서정곤 교수(울산과학기술원)등과의 융합연구를 통해 통합적 단백질 결합 네트워크를 분석, 이는 세포 정체성 및 유전자 발현 조절을 시스템적으로 이해하는데 중요한 정보를 제공할 것으로 기대된다.


□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터 및 중견연구사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘이라이프(eLife)’에 5월 12일 게재되었다.


...................(계속)


☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.

상세내용

 

논문명

Inositol polyphosphate multikinase physically binds to the SWI/SNF complex and modulates BRG1 occupancy in mouse embryonic stem cells

저널명

eLife

키워드

Epigenetics, Inositol, SWI/SNF, IPMK, Stem cell, Differentiation

저 자

김세윤 교수(공동 교신저자·한국과학기술원 생명과학과), 이대엽 교수(공동 교신저자·한국과학기술원 생명과학과), 변지윤 박사(공동 제1저자·한국과학기술원 생명과학과), 한성욱 박사(공동 제1저자·한국과학기술원 생명과학과), 양혁준(공동저자·한국과학기술원 생명과학과), 박승은(공동저자·한국과학기술원 생명과학과), 현광범 박사(공동저자·한국과학기술원 생명과학과), 이송이 박사(공동저자·서울대학교 화학과), 이현우 교수(공동저자·서울대학교 화학과), 서정곤 교수(공동저자·울산과학기술원 연구지원본부)김재훈 교수(공동저자·한국과학기술원 생명과학과)




 

1. 연구의 필요성

○ 우리 몸을 구성하는 다양한 현상들은 유전자들의 발현의 정교한 조절에 의하여 매개된다. 특히 후성유전 (Epigenetics)은 유전자의 염기서열의 변화를 동반하지 않으면서 다양한 크로마틴의 리모델링과 화학적 변성등을 통해 유전자 발현을 조절하는 중요한 생명현상이다.


○ 이노시톨 대사는 동물세포를 포함한 진핵세포의 활성조절에 있어 반드시 필요한 시스템이다. 이노시톨 대사는 인산화를 조절하는 많은 효소들을 통하여 정교하게 조절되는 데 이러한 이노시톨 폴리인산 인산화 효소들의 세포내 기능에 대한 심도깊은 이해가 필요하다.


○ 특히 이노시톨 폴리인산 인산화 (IPMK) 효소는 세포의 대사 및 성장등을 조절하는 것으로 알려져있으나 세포내 어떠한 분자들과 결합하는지 그리고 어떠한 세포조절 기능이 있는지 규명해야 할 미지의 영역이 많이 있다.


○ 줄기세포의 분화의 조절은 다양한 세포와 조직의 발생과 정체성의 확립에 핵심적인 현상이다. 이러한 과정은 크로마틴 리모델링을 통한 후성유전을 조절하는 SWI/SNF 단백질체등에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있으나 분자조절 기전에 대한 많은 이해가 필요한 분야이다.


2. 연구내용

○ 이 연구에서는 이노시톨 대사의 핵심인 IPMK 효소와 직접적으로 결합하는 신규 분자타겟으로서 SWI/SNF 복합체가 동정됨으로써 본격적으로 개시되었다. 이는 공동연구를 통한 다양한 분석기술들을 통하여 (Yeast-two hybrid, APEX 질량분석법, 면역침강) 검증되었다.


○ IPMK 효소에 의하여 SWI/SNF 복합체에 어떠한 영향을 미치는지를 규명하기 위하여 면역침강-시퀀싱 (ChIP-seq) 및 ATAC 시퀀싱등을 통한 유전체 수준의 분석연구를 수행하였다.


○ SWI/SNF 복합체는 ATP를 가수분해하여 획득되는 에너지를 통해 특정 유전자들의 프로모터 및 인핸서 영역의 크로마틴 구조를 변화시키는 후성유전 조절자이다. IPMK 효소가 없는 세포에서는 이러한 SWI/SNF 복합체의 크로마틴 결합능력이 특정 유전자들의 프로모터들에서 유의하게 감소한다는 점을 발견하였다.


○ 따라서 IPMK 효소는 SWI/SNF 단백질 복합체와의 결합을 통해 크로마틴 접근성을 정교하게 조절하는 역할을 수행하며 이를 통해 유전자 발현이 매개함을 알게되었다.


○ 더 나아가 IPMK가 제거된 생쥐 줄기세포를 외배엽, 중배엽, 내배엽으로 분화를 유도하였을 때 내배엽의 분화 및 발생에 심각한 장애가 발생함을 발견하였다. 이는 IPMK에 의한 SWI/SNF 후성유전학적 조절의 실패로부터 기인한 것으로 분석하였다.

○ 종합적으로 요약하면, SWI/SNF 후성유전 조절인자가 정확한 크로마틴 타겟을 인식하여 작동함에 있어 IPMK 대사효소가 필수적이며 이를 기반으로 세포 분화등의 정체성 조절이 가능한다는 기전을 제시할 수 있다.


3. 기대효과

○ 정상적인 세포의 증식, 분화 뿐 아니라 암의 발생등에 핵심적인 역할을 담당하는 후성유전 조절 및 이노시톨 대사가 서로 긴밀하게 상호작용한다는 생명현상을 규명한 성과이다. 본 연구에서 제안한 IPMK-SWI/SNF 결합 기반 유전자 발현 조절연구는 최초로서 기초학문적 파급효과가 매우 크다.


○ 특히 본 연구성과를 통한 대사기반 후성유전학적 조절기전을 바탕으로 줄기세포 분화조절 및 관련한 세포 정체성 확립 및 조절의 이해와 응용기술개발에 있어 원천기술로서 활용가치가 크다.


...................(계속)

 

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