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후성유전 조절의 핵심 분자기전 발견

줄기세포 분화 조절 등의 응용 가능성 제시

□ 국내 연구진이 세포 분화 등에 중요한 후성유전을 정교하게 조절하는 신규 분자생물학적 기전을 발굴하는데 성공하였다.

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 김세윤, 이대엽 교수(한국과학기술원) 연구팀 등이 동물세포에 존재하는 이노시톨 폴리인산 인산화(IPMK) 효소*에 의하여 후성유전학적 조절이 가능함을 규명하였다.

* 이노시톨 폴리인산 인산화(IPMK) 효소 : 이노시톨 인산을 생합성하는 핵심 효소로써세포의 대사 및 성장등을 조절하는 것으로 알려져 있음.

□ 후성유전은 세대 간 유전정보를 전달함에 있어 DNA 염기서열의 변화 없이 세포 및 개체 간 차이에 따라 유전자 발현을 조절하는 연구분야로,

○ 세포 분화와 같은 다양한 생명현상이 후성유전에 의하여 조절되는 것으로 알려져 있으며, 특히 후성유전학적 조절은 암 질환을 비롯한 대부분의 질병 발생에 있어 주요한 원인이 되기도 한다.

□ 후성유전과 관련한 이노시톨 대사*는 동물세포를 포함한 진핵세포의 활성조절에 있어 반드시 필요한 시스템이며,

○ 특히 SWI/SNF** 복합체는 진핵세포***의 크로마틴**** 리모델링을 통한 후성유전 조절의 핵심적 역할을 수행함에 따라, 이를 정교하게 조절하는 인자들의 발굴 연구가 최근 활발하게 진행되고 있다.

* 이노시톨 대사 : 생체 내에서 합성, 분해되는 이노시톨 대사체들을 통하여 다양한 진핵세포의 기능과 활성을 조절함

** SWI/SNF : 크로마틴의 구조적 변형을 유도하여 유전자 발현을 조절하는 대표적인 후성유전 조절성 단백질 복합체

*** 진핵세포 : 핵을 가지고 있는 세포

**** 크로마틴 : 진핵세포 내 존재하는 히스톤과 DNA의 결합체

□ 이에 연구팀은 이노시톨 대사를 관장하는 IPMK 효소와 SWI/SNF 후성인자가 서로 결합함으로써 유전자 발현과 세포 정체성을 제어한다는 메커니즘을 규명하였다.

□ IPMK 효소 단백질은 이노시톨의 다양한 대사에 관여하는 신호전달 인자로, 세포 내 기능에 대해서는 많이 알려진 바가 없었다.

○ 연구팀은 IPMK 단백질이 직접 SWI/SNF 후성인자와 결합할 뿐 아니라 특정 크로마틴을 인식하는 과정에 있어 핵심적인 조절작용을 함으로써 SWI/SNF 후성인자에 기반한 정교한 유전자 발현조절에 기여함을 밝혔다.

○ 나아가 IPMK와 SWI/SNF 간의 조절을 통해 줄기세포의 내배엽* 분화가 조절된다는 점을 발굴함으로써, 줄기세포의 정체성**을 결정하는 데 있어 핵심적인 과정임을 규명하였다.

* 내배엽 : 동물의 발생에 있어 초기에 형성되는 세 가지 배엽중 하나로서 소화관, 갑상선 및 허파 등으로 발생하게 되는 세포군을 말함.

** 세포 정체성 : 우리 몸을 구성하는 세포들이 특정 시간과 공간에 있어 특이적으로 획득하는 고유의 생물학적 특징

□ 연구팀은 IPMK 기반 SWI/SNF 조절기전을 규명함에 있어 생화학, 유전체학, 후성유전학 분석과 함께 김재훈 교수(한국과학기술원), 이현우 교수(서울대학교), 서정곤 교수(울산과학기술원)등과의 융합연구를 통해 통합적 단백질 결합 네트워크를 분석, 이는 세포 정체성 및 유전자 발현 조절을 시스템적으로 이해하는데 중요한 정보를 제공할 것으로 기대된다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 선도연구센터 및 중견연구사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘이라이프(eLife)’에 5월 12일 게재되었다.

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1. 연구의 필요성

○ 우리 몸을 구성하는 다양한 현상들은 유전자들의 발현의 정교한 조절에 의하여 매개된다. 특히 후성유전 (Epigenetics)은 유전자의 염기서열의 변화를 동반하지 않으면서 다양한 크로마틴의 리모델링과 화학적 변성등을 통해 유전자 발현을 조절하는 중요한 생명현상이다.

○ 이노시톨 대사는 동물세포를 포함한 진핵세포의 활성조절에 있어 반드시 필요한 시스템이다. 이노시톨 대사는 인산화를 조절하는 많은 효소들을 통하여 정교하게 조절되는 데 이러한 이노시톨 폴리인산 인산화 효소들의 세포내 기능에 대한 심도깊은 이해가 필요하다.

○ 특히 이노시톨 폴리인산 인산화 (IPMK) 효소는 세포의 대사 및 성장등을 조절하는 것으로 알려져있으나 세포내 어떠한 분자들과 결합하는지 그리고 어떠한 세포조절 기능이 있는지 규명해야 할 미지의 영역이 많이 있다.

○ 줄기세포의 분화의 조절은 다양한 세포와 조직의 발생과 정체성의 확립에 핵심적인 현상이다. 이러한 과정은 크로마틴 리모델링을 통한 후성유전을 조절하는 SWI/SNF 단백질체등에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있으나 분자조절 기전에 대한 많은 이해가 필요한 분야이다.

2. 연구내용

○ 이 연구에서는 이노시톨 대사의 핵심인 IPMK 효소와 직접적으로 결합하는 신규 분자타겟으로서 SWI/SNF 복합체가 동정됨으로써 본격적으로 개시되었다. 이는 공동연구를 통한 다양한 분석기술들을 통하여 (Yeast-two hybrid, APEX 질량분석법, 면역침강) 검증되었다.

○ IPMK 효소에 의하여 SWI/SNF 복합체에 어떠한 영향을 미치는지를 규명하기 위하여 면역침강-시퀀싱 (ChIP-seq) 및 ATAC 시퀀싱등을 통한 유전체 수준의 분석연구를 수행하였다.

○ SWI/SNF 복합체는 ATP를 가수분해하여 획득되는 에너지를 통해 특정 유전자들의 프로모터 및 인핸서 영역의 크로마틴 구조를 변화시키는 후성유전 조절자이다. IPMK 효소가 없는 세포에서는 이러한 SWI/SNF 복합체의 크로마틴 결합능력이 특정 유전자들의 프로모터들에서 유의하게 감소한다는 점을 발견하였다.

○ 따라서 IPMK 효소는 SWI/SNF 단백질 복합체와의 결합을 통해 크로마틴 접근성을 정교하게 조절하는 역할을 수행하며 이를 통해 유전자 발현이 매개함을 알게되었다.

○ 더 나아가 IPMK가 제거된 생쥐 줄기세포를 외배엽, 중배엽, 내배엽으로 분화를 유도하였을 때 내배엽의 분화 및 발생에 심각한 장애가 발생함을 발견하였다. 이는 IPMK에 의한 SWI/SNF 후성유전학적 조절의 실패로부터 기인한 것으로 분석하였다.

○ 종합적으로 요약하면, SWI/SNF 후성유전 조절인자가 정확한 크로마틴 타겟을 인식하여 작동함에 있어 IPMK 대사효소가 필수적이며 이를 기반으로 세포 분화등의 정체성 조절이 가능한다는 기전을 제시할 수 있다.

3. 기대효과

○ 정상적인 세포의 증식, 분화 뿐 아니라 암의 발생등에 핵심적인 역할을 담당하는 후성유전 조절 및 이노시톨 대사가 서로 긴밀하게 상호작용한다는 생명현상을 규명한 성과이다. 본 연구에서 제안한 IPMK-SWI/SNF 결합 기반 유전자 발현 조절연구는 최초로서 기초학문적 파급효과가 매우 크다.

○ 특히 본 연구성과를 통한 대사기반 후성유전학적 조절기전을 바탕으로 줄기세포 분화조절 및 관련한 세포 정체성 확립 및 조절의 이해와 응용기술개발에 있어 원천기술로서 활용가치가 크다.

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