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논문/저널

Enhanced antibody responses in fully vaccinated individuals against pan-SARS-CoV-2 variants following Omicron breakthrough infection / Cell reports medicine (2022)

저자

정혜원, 김세미, 정민경, 노지윤, 유지승, 김은하, 김영일, 유광민, 장승규, 길주련, Mark Anthony Casel, Rollon Rare, 최정호, 김희승, 김준형, 엄지혜, 김채윤, 김연재, 진범식, 정성민, 최준용, 송경호, 김용대, 박준선, 송준용, 신의철, 최영기

연구내용

보충설명

[이해를 돕는 연구 배경]

바이러스에 감염된 숙주의 체내에서는 그 바이러스에 대한 특이항체가 만들어진다. 생성된 항체는 바이러스의 입자 표면에 특이적으로 결합하여 바이러스가 숙주 세포에 침투하지 못하도록 하는 중화능력을 가지고 있는데 이를 ‘중화항체’ 라고 부른다. 이렇게 만들어진 중화항체는 나중에 같은 바이러스가 체내로 유입되더라도 숙주세포에 재감염 되는 것을 막아주는 역할을 한다.

본 연구에서는 자연감염과 백신 접종을 통하여 생성된 중화항체의 효과가 얼마나 오래 지속되는지 그리고 얼마나 다양한 코로나 변이주에 대해 중화효과가 나타내는지에 대한 궁금증을 백신 접종횟수와의 상관관계 분석을 통해 확인하고자 하였다. 또한, 최근 급증하고 있는 돌파감염에 대한 우려에 대한 더 정확한 이해를 위하여 백신 접종 후 오미크론 돌파감염에 의해 생성되는 중화항체의 중화효능 양상에 대해서도 분석하고자 하였다.

본 연구에서 분석한 다기능성 T세포(polyfunctional T cell)의 중요성은 여러 바이러스 감염질환에서 보고되었다. 쉽게 표현하면, 다기능성 T세포란 한꺼번에 여러 가지 기능(두 개 이상의 사이토카인 생성 등)을 수행하는 T세포를 일컫는다. 똑같이 오미크론 변이주에 반응하는 T세포들이 있을 경우, 단일 기능 세포보다 다기능을 하는 T세포가 항바이러스 기능에 강하다. 실제로 다양한 바이러스 감염질환에서 다기능성 T세포가 개체 보호(host protection) 측면에서 중요한 역할을 수행함이 알려져 있다. 그러므로 본 연구에서는 코로나19 백신접종자와 백신접종 후 돌파감염이 발생한 환자에서의 다기능 T 세포의 활성을 비교분석하고자 하였다.

연구 이야기

[연구 과정]

본 연구에서는 백신 비접종자가 코로나19 초기형, D614G변이형, 또는 오미크론변이형 바이러스에 각각 감염되었다가 회복한 환자군 및 COVID-19 백신을 2회 혹은 3회 접종 후 오미크론에 돌파 감염이 있었던 환자군의 혈청을 이용하여 혈청 내 중화항체 역가(특정 항원에 대한 항체의 정도)를 비교 분석하였다. 또한 백신 2회 및 3회 접종 후 1, 3, 5개월 차의 혈청을 연속적으로 확보하여, 백신효과의 지속기간 및 중화항체의 특성을 추적연구를 통하여 확인하였다.

연구 결과 백신을 3회 접종한 사람의 중화항체는 5개월 이상 다양한 코로나바이러스 변이주에 대한 중화능력을 유지는 것으로 나타났으며, 더욱이 booster 백신 접종 후 오미크론에 돌파감염된 환자군에서는 지금까지 알려진 거의 모든 SARS-CoV-2 변이주들에 대해 보호효과가 있는 광범위한 중화항체를 형성한다는 것을 확인하였다.

또한, 코로나19 돌파감염자를 대상으로 하여 돌파감염을 통해 획득된 기억 T세포의 활성 양상도 평가하였다. 대상자들의 말초혈액에서 면역세포를 분리하여, 코로나19 초기형(우한주) 바이러스와 오미크론 변이주의 스파이크 단백질에 반응하여 항바이러스 사이토카인을 생산하는 기억 T세포의 분율을 비교 분석하였다.

그 결과 대부분의 돌파감염 대상자들에서 코로나19 오미크론 변이주뿐만 아니라, 초기형(우한주) 대해서도 기억 T세포의 항바이러스 면역반응이 잘 일어남을 확인할 수 있었다.

연구 이야기

[어려웠던 점]

본 연구의 목적에 부합하는 실험을 디자인하기 위해서는 코로나19에 감염된 환자가 어떠한 바이러스 변이형에 감염이 되었는지 필수적으로 확인해야 했었기에 모든 실험대상자의 검체에 포함된 바이러스 유전형을 전부 분석해야만 했다. 그러나 코로나19에 감염된 실험대상자의 검체를 획득하였어도 배양이 쉽지 않은 경우가 있어서 분석하는데 어려운 점이 있었다.

또한 중화항체 효과의 지속성을 추적연구를 통하여 확인해야 했으므로 실험대상자들의 혈청을 지속적으로 확보해야만 했었다. 하지만 이 기간 중 국내에서 오미크론 변이가 확산되어 감염되는 사례가 빈번하게 발생하여 초기 계획하였던 혈청 및 검체 공여자의 표본 수가 상대적으로 줄어들기도 하였다.

더욱이, 논문 수정(리비전) 과정에서, ‘코로나19 돌파감염 이력이 없는 백신 피접종자’ 및 ‘백신 접종 이력이 없는 코로나19 감염자’ 검체를 이용한 연구를 요청받았다. 이 연구는 검체의 획득이 관건이지만 검체 획득이 용이 하지 않다는 어려움이 있었다. 다행히도 공동 연구를 수행하는 대학병원 의료진과의 긴밀한 협력으로 검체 획득이 가능했고, 본 연구가 원활히 수행될 수 있었다.

[성과 차별점]

기존의 연구들은 일반 연구실에서 중화항체가를 확인하는 연구를 수행하기 위해 실제 감염을 일으킬 수 있는 ARS-CoV-2 바이러스가 아닌 바이러스의 표면단백질만을 가진 슈도바이러스(pseudovirus) 시스템을 이용하여 분석했었던 반면, 본 연구는 BSL3 시설에서 실제 감염을 일으킬 수 있는 살아있는 바이러스로 정확한 중화항체가를 비교 분석했다는 것에 기존 연구들과 차별점을 갖는다.

그리고 코로나19 초기형, D614G변이, 알파형, 베타형, 델타형 및 다양한 오미크론 변이형(BA.1, BA.2, BA.5)의 이르기는 바이러스의 표면 스파이크(spike) 단백질뿐만 아니라 모든 표면단백질을 포함하는 바이러스를 대상으로 연구를 수행하여 최근 변이주들에 대한 실제적 교차면역반응을 비교 분석했다는 것에 의미가 있다.

또한, 최근 연구에 따르면 코로나19 백신이 오미크론을 포함한 새로 발생하고 있는 변이주에 대한 효과가 지속되지 않는다고 보고하고 있는데 반해, 본 연구팀은 백신접종 횟수에 따른 중화항체의 교차면역효과 및 중화효과의 지속성의 상관관계를 5개월 이상 진행된 추적연구를 통하여 밝혀냈다.

본 연구팀은 2022년 1월에 진행한 이전 연구에서 코로나19 백신 피접종자들에서 코로나19 백신에 의해 유발된 기억 T세포가 오미크론 변이주에 대해서도 강한 면역반응을 보인다는 것을 규명으로써 오미크론 유행 중에도 백신접종이 중요함을 보고 한 바가 있다. (Nature Microbiology, 2022, 7:909)

이후 국내 오미크론 돌파감염 발생이 급증하고, 새로운 코로나 변이주들이 연이어 출현하여 사회적 이슈가 되었다. 이러한 상황에서 백신 접종 이후 코로나19에 감염된 돌파감염 대상자들의 기억 T 세포 반응성 연구의 필요성을 느끼고 연구를 진행하였다. 그 결과, 돌파감염 대상자들의 기억 T세포의 항바이러스 반응은 코로나19 오미크론 변이주 뿐 아니라, 오리지널 초기형 우한주에 대해서도 큰 차이가 없이 강하게 나타나는 것을 확인했다.

[향후 연구계획]

본 연구에서 수행한 돌파감염 대상자들의 중화항체 특이성 및 기억 T세포의 초기 바이러스주와 최근 다양한 오미크론 변이주에 대한 항바이러스 반응 연구를 장기추적 관찰 연구로 확장 할 계획이다. 이를 통해 ‘위드 코로나(With Corona)’ 시대에 보다 효과적인 백신정책 결정을 위한 정보를 제공하고자 한다.