바이오인

논문/저널/저자

Three-dimensional morphologic and molecular atlases of nasal vasculature

비강 혈관과 림프관의 3차원적 형태와 분자유전자발현 지도

Nature Cardiovascular Research (3월 21 Online 발행, 5월 초 Cover story 정식 발행)

Seon Pyo Hong, Myung Jin Yang, Jung Hyun Bae, Du Ri Choi, Young-ChanKim, Myeon-Sik Yang, Byungkwan Oh, Kyung Won Kang, Sang-Myeong Lee, Bumseok Kim, Yong-Dae Kim, Ji Hoon Ahn and

Gou Young Koh

홍선표, 양명진, 배정현, 최두리, 김영찬, 양면식, 오병관, 강경원, 이상명, 김범석, 김용대, 안지훈, 고규영

연구내용

보충설명

[연구배경]

혈관 연구단은 2019년 말 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, 이하 코로나19)의 전 세계적 확산 이후 코로나19 종식을 위해 힘을 보태고자 전북대학교 감염내과와 ‘코로나19 대응 공동 연구팀’을 꾸려 코로나바이러스의 복제 순간을 최초로 포착하고 초기 감염 및 증식의 주요 표적이 비강 섬모상피세포임을 규명했다.

그러나 감염세포에서 증식되어 나온 바이러스가 어떻게 면역세포를 활성화시키는지는 여전히 베일에 감춰져 있었다. 면역세포를 활성화시키기 위해서는 바이러스를 탐식한 수지상세포나 대식세포, 또는 바이러스 자체가 림프관으로 들어가 T세포, B세포가 많이 모여 있는 림프절로 이동해야 한다.(우리 몸에는 500-600개의 림프절이 있다) 그러나 비강 내 림프관 분포나 역할에 대해서는 알려진 바가 전혀 없었다.

[연구과정]

림프관을 표지하는 형광물질이 처리된 생쥐 모델(Prox1-GFP)을 이용해 코 속 비강의 림프관 분포를 3차원적으로 분석했다. 분석 결과, 예상과 다르게 림프관에만 보여야 하는 Prox1이 정맥동 혈관(venous sinusoids)에서 발현되고 이 정맥동 혈관이 넓게 분포되어 가장 많은 분획을 차지했다(그림 1). 정맥동 혈관 주변에 상당한 면역세포가 분포되어 있었으며, 이 면역세포들을 끌어 모으는 접착 단백질도 많이 분포함을 확인했다. 모세혈관들은 촘촘하게 잘 분포되어 있으며 다른 장기의 모세혈관과 비슷했다.

비강 내에는 림프관도 상당히 분포되어 있는데, 다른 장기에서와는 다르게 끝 부분이 삼지창처럼 뾰족한 형태이며, 세포 간격이 없도록 되어 있는 특수한 구조를 가지고 있었다. 혈관 내피세포별 특이적인 항체를 주사하여 분석한 결과, 동맥-세동맥-모세혈관-세정맥-정맥동-정맥 순으로 연결되어 있음을 알 수 있었다(그림 2).

그리고 수술환자에서 채취한 비강 내 시료를 측정한 결과, 사람의 비강도 생쥐와 비슷한 정맥동 혈관 및 림프관이 분포하는 구조를 가지고 있었으며(그림 3), 생쥐와 사람에서 단일 세포분석을 통해 비강 내 내피세포들의 특성(이질성)을 측정한 결과 다양한 혈관 내피세포 집단이 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 소집단은 각각 다르게 기능하지만, 면역기능에 활발하게 작용하는 집단들이 많은 것을 알 수 있었고 생쥐와 사람 모두에서 서로 유사한 특성을 가진 혈관 내피세포 소집단들을 확인할 수 있었다(그림 4).

나아가 연구진은 알레르기 비염 실험동물 모델에서 정맥동 혈관 및 비강 내에 면역세포들이 증가하는 것을 확인하고, 면역세포들이 정맥동 혈관에 특이적으로 접착하여 비강 내 조직으로 침투하는 것을 확인했다(그림 5). 비강 내 비전형적 림프관 내에는 정상보다 많은 수의 다양한 면역세포들이 들어가 이동하는 것을 확인할 수 있었다(그림 5). 반면에 정맥동 혈관의 전체면적이 감소함을 발견하였다. 이 때, 비전형적 림프관은 면역세포들의 이동을 원활하게 하여 면역기능을 강화시켰다. 또한, 나이가 들수록 정맥동 혈관이 확장되는 것을 확인했는데, 이는 정맥동을 감싸고 있는 평활근 세포 감소 기인하는 것으로 여겨진다. 추가로, 코로나19 햄스터 모델에서는 정맥동 혈관에 심하게 염증이 일어남을 알 수 있었다.

결론적으로 비강 내 혈관과 림프관은 흡인된 공기를 데우고, 습도가 유지될 수 있도록 많은 혈액을 순환시키는 3차원 구조를 갖고 있을 뿐만 아니라, 외부에서 침입하는 병원균이나 이물질을 잘 방어할 수 있도록 면역세포의 활성을 촉진하고 림프절로의 이동을 잘 도울 수 있도록 하며, 면역과 관련된 분자물질의 생성이 활성화될 수 있도록 설계되었음을 알 수 있다.

연구 이야기

[연구 차별점]

비강 내 혈관 및 림프관의 구체적인 3차원 구조와 관련된 선행 연구가 없었으며, 코 속은 해부학적으로 복잡한 구조를 갖기 때문에, 이를 이미징하기 위해서는 고도의 전문성과 숙련도가 요구된다. 특히, 혈관의 연결과 림프관에서 면역세포들의 이동을 시각화하는 것은 매우 어려운 일이다.

연구진은 실험동물 모델과 더불어 인간 비강 내 조직 검체를 통해 혈관 및 림프관의 시각화 및 3차원 구조화에 초점을 두고, 최초로 비강 내 점막 전체에 대한 이미징에 성공했다. 과거 해부학자에 의한 비강 내 혈관 및 림프관에 대한 부분적인 연구는 있었지만, 비강 내 전체 혈관 및 림프관의 3차원 구조 및 분자적 특징을 지도화한 것은 이번 연구가 최초다. 이번 연구결과는 비염 및 외부 병원체에 대한 방어기전을 깊이 있게 연구할 수 있는 토대를 마련할 것이다.

[향후 연구계획]

향후 외부 병원체들이 어떻게 비강 내 상피세포를 통과하여 점막 내부로 들어오는지 밝히고자 한다. 또한, 뇌는 비강과 가까이 위치하지만 여러 방어막에 의해 차단되어 보호되는데, 이런 방어막에도 불구하고 비강과 뇌가 어떻게 기능적으로 연결되어 있는지 연구하고자 한다. 나아가 비강을 통한 약물이나 백신 전달의 장애물을 극복할 수 있는 방안에 대한 연구를 수행하고자 한다. 이를 통해 비강과 인후에서 면역세포 장벽에 대한 새로운 패러다임을 제시하고자 한다.