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논문/저널/저자

Visualizing reactive astrocyte-neuron interaction in Alzheimer’s disease using 11C-acetate and 18F-FDG / Brain / 2023

Min-Ho Nam, Hae Young Ko, Dongwoo Kim, Sangwon Lee, Yongmin Mason Park, Seung Jae Hyeon, Woojin Won, Jee-In Chung, Seon Yoo Kim, Han Hee Jo, Kyeong Taek Oh, Young-Eun Han, Gwan-Ho Lee, Yeon Ha Ju, Hyowon Lee, Hyunjin Kim, Jaejun Heo, Mridula Bhalla, Ki Jung Kim, Jea Kwon, Thor D. Stein, Mingyu Kong, Hyunbeom Lee, Seung Eun Lee, Soo-Jin Oh, Joong-Hyun Chun, Mi-Ae Park, Ki Duk Park, Hoon Ryu, Mijin Yun, C. Justin Lee

연구내용

보충설명

이번 연구는 11C-acetate를 프로브로 활용한 PET 영상이 알츠하이머 환자의 뇌 속 반응성 별세포화를 임상적으로 관찰 및 진단할 수 있음을 보여주는 기술적인 측면과 반응성 별세포 특이적으로 흡수량의 증가를 보이는 아세트산이 병리학적으로 어떻게 활용되는가를 보여주는 이론적인 측면을 모두 담고 있다.

PET 영상 촬영은 MRI와 더불어 비침습적인 방식으로 환자의 뇌를 영상화하여 진단하는데 효과적인 방법이다. 기존에도 알츠하이머 환자를 진단하기 위한 PET 영상 프로브 개발 연구는 있었다. 아밀로이드 베타 혹은 타우를 프로브로 활용한 방식이 그것이나, 이 두 단백질을 표적으로 하는 프로브는 임상에 적용하는데 한계가 있었다. 또한 반응성 별세포를 영상화하기 위한 마오비(MAO-B) 프로브도 존재했으나, 마오비는 신경세포에도 발현되어 반응성 별세포만 선별적으로 영상화하는데 한계가 있었다. 따라서, 보다 임상적으로 유의미하게 반응성 별세포를 영상화할 수 있는 프로브의 개발이 요구되었다.

이번 연구의 핵심은 기존에 암 진단에 활발히 사용되었던 11C-acetate와 뇌의 활성(포도당 대사)을 확인하기 위해 사용되었던 18F-FDG를 함께 활용할 때 알츠하이머의 진행 양상을 진단할 수 있다는 점에 있다. 앞서 언급했듯, 알츠하이머 환자에서 11C-acetate는 반응성 별세포 특이적으로 섭취량의 증가를 보였으며, 18F-FDG는 그 주변 영역에서 섭취량의 감소를 보임을 확인하였다. 여러 동물 모델과 임상 결과를 토대로 이 두 프로브의 음의 상관관계가 반응성 별세포에 의한 신경세포 활성 억제를 나타냄을 밝혔다.

또한 별세포의 에너지원으로 알려진 아세트산이 아밀로이드 베타와 함께 푸트레신 및 가바 생성을 증가시킴으로써 반응성 별세포화를 촉진시키고 있음을 처음으로 밝혔다. 나아가, 이렇게 촉진된 반응성 별세포화가 주변의 신경세포까지 영향을 미쳐 신경세포의 활성 및 물질대사를 저해하는 것 확인하였다. 또한, 11C-acetate의 섭취량 증가와 18F-FDG의 섭취량 감소는 알츠하이머 환자의 인지기능 저하와도 유의미하게 상관관계가 있음을 확인하였다. 더불어, 동물모델을 통해 반응성 별세포내 MCT1 수송체를 없애 아세트산의 섭취를 감소시키거나, 마오비를 억제하는 약물을 사용할 경우 별세포와 신경세포의 물질대사 변화가 원래대로 회복되며 뇌기능 또한 정상적으로 회복되었다.

연구 이야기

[연구 과정]

알츠하이머가 발병된 뇌에서의 아세트산과 포도당 대사의 변화와, 이에 따른 병리학적인 영향을 조사하기 위해, 동물모델에서의 microPET imaging과 자기방사법(autoradio -graphy), 면역조직염색(Immunohistochemistry), 대사체학(Metabolomics), 전기생리학(Electrophysiology) 등 다각적인 실험 기법을 활용하였다. 또한, 두 종의 알츠하이머 동물 모델(APP/PS1, 5xFAD)와 adenovirus를 이용한 반응성 별세포 동물 모델, 사후 환자 뇌 샘플을 활용하였다. 나아가, 알츠하이머 환자와 대조군 피험자의 신경심리학적 평가와 11C-acetate & 18F-FDG PET 영상 분석을 통해 임상에서의 개념 증명 연구(proof-of-concept)로 확장하였다.

연구진은 반응성 별세포 동물 모델과 알츠하이머(AD) 동물 모델에서 아세트산이 모노카복실산 수송체 1(MCT1)을 통해 반응성 별세포 특이적으로 흡수되는 것을 증명하였다. 아세트산 섭취의 증가는 반응성 별세포 형성과 관련이 있었으며, 아밀로이드 베타 존재 시, 과량의 별세포성 가바 생성을 촉진시키는 것을 확인하였다. 이러한 과량의 가바는 신경세포의 활성을 억제함으로써 포도당 수송체-3(GLUT3)을 통한 포도당 흡수 또한 억제함을 확인하였다.

나아가, AD 환자의 뇌 속 11C-acetate 섭취량의 증가와 18F-FDG 섭취량의 감소가 대조군 피험자와 비교하여 통계적으로 유의미한 차이를 확인하였는데, 특히 내후각피질(entorhinal cortex)와 해마(hippocampus), 측두엽-두정엽 부근의 신피질(temporo -parietal neocortex) 부위에서 그 차이를 확인할 수 있었다. 또한 이러한 차이가 환자들의 인지기능과 강한 상관관계가 있음을 확인하였다.

[어려웠던 점]

알츠하이머 진단에 11C-acetate를 처음 적용하는 것으로, 11C-acetate를 활용한 PET 영상이 반응성 별세포를 특이적으로 영상화한다는 것을 증명하고 설득하는데 어려움이 있었다. 특히, 이번 연구에서 활용된 반응성 별세포 동물 모델과 두 알츠하이머 동물 모델이 실제 사람의 알츠하이머 진행 양상을 있는 그대로 반영하지 못하는 한계 때문에 임상 연구결과와의 연관성을 증명하는 것이 큰 과제였다.

또한, 뇌에서 별세포 특이적인 에너지원으로 사용되며 별세포에 이로운 역할을 수행하는 아세트산이 알츠하이머 환자의 뇌에서는 반응성 별세포를 촉진하는 해로운 역할을 하고 있음을 개념적으로 증명하는데 많은 어려움이 있었다.

마지막으로, 연구결과의 임상적 의미를 확인하기 위해 통계적으로 유의미한 임상 데이터의 확보가 중요한데, 이를 위해서는 많은 수의 대조군과 실험군이 필요하였다. 그리고 PET 영상 촬영과 인지기능 검사 진행을 위해 많은 피험자의 적극적인 참여가 필수이므로 상당한 물적, 인적자원이 요구되었다.

[성과 차별점]

11C-acetate는 임상적으로 널리 활용되며 그 안정성이 증명된 PET 이미징 프로브다. 그러나 뇌질환 환자에 적용한 연구는 찾아보기 어렵고, 알츠하이머 환자의 뇌와 같은 병리적인 환경에서 아세트산이 어떻게 작용하는지 살펴본 기존 연구도 많지 않다.

이번 연구는 기존에 뇌의 활성을 살펴보기 위해 사용했던 18F-FDG와 기존에 뇌 연구에 사용되지 않았던 11C-acetate를 함께 사용하는 새로운 시도를 통해 알츠하이머 진행 양상을 확인하고, 이를 진단하는데 임상적으로 유의미하게 활용될 수 있음을 최초로 증명하였다.

또한, 별세포 특이적인 에너지원으로 널리 알려진 아세트산이 단지 에너지원으로만 작용하지 않고, 반응성 별세포화가 일어남에 따라 그 섭취량이 증가하고 동시에 반응성 별세포화를 더욱 촉진함을 처음으로 밝혔다는 점에서 의의가 있다.

[향후 연구계획]

11C-acetate와 18F-FDG를 함께 활용한 PET 영상이 알츠하이머 뿐만 아니라, 뇌의 염증반응을 동반하는 다른 뇌질환에서도 임상적으로 활용될 수 있는지, 아세트산이 정확히 어떤 경로를 통해 요소회로 활성화시키며 반응성 별세포화를 촉진시키는지를 규명하기 위한 후속 연구를 추진할 계획이다.