부처연구성과
자폐에 동반되는 뇌전증의 원인과 효과적 치료전략 제시
- 등록일2023-07-06
- 조회수1834
- 분류 레드바이오 > 의약기술, 제품 > 바이오의약
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성과명
자폐에 동반되는 뇌전증의 원인과 효과적 치료전략 제시
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저널명
Nature Communications
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IF
16.6 (2022년 기준)
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연구자명
김은준,오효선
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연구기관
기초과학연구원
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사업명
기초과학연구원 지원사업
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지원기관
기초과학연구원
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보도자료발간일
2023-06-28
- 원문링크
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키워드
#자폐 #간질 #뇌전증
- 첨부파일
230628_[IBS 보도자료] 자폐에 동반되는 뇌전증의 원인과 효과적...
핵심내용
자폐에 동반되는 뇌전증의 원인과 효과적 치료전략 제시
IBS 연구진, 자폐 및 뇌전증 유전자 ‘ANK2’ 결손이 뇌전증 유발하는 기전 규명
칼륨 채널 활성화해 자폐에 동반되는 뇌전증 치료 가능성 확인
자폐의 주요 동반 증상인 뇌전증에 대한 효과적인 약물치료 가능성이 제시됐다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 자폐 환자에게 높은 확률로 발병하는 뇌전증의 새로운 발병 기전을 밝히고, 이에 기반한 약물치료 가능성을 제시했다.
자폐증(자폐스펙트럼장애, Autism spectrum disorders)은 사회적 상호작용 및 의사소통 결여, 반복 행동 등을 보이는 뇌 발달 장애의 한 종류다. 유병률이 전 세계적으로 계속해서 증가해, 현재는 세계 인구의 약 2.8%에 이르지만 명확한 발병 기전과 치료법에 대해서는 아직 완벽히 밝혀지지 않았다.
자폐는 동시에 여러 증상을 동반하는데, 환자의 약 30%가 뇌전증 증상을 보인다. 한편 뇌전증 환자는 일반인보다 자폐증 진단 확률이 약 8배가량 높다. 이는 두 질병이 유전적 메커니즘을 공유하고 있을 가능성을 시사하며, 실제로 자폐와 뇌전증은 유전적 변이의 상당 부분을 공유하고 있다. 그러나 이와 관련된 구체적인 연구는 많지 않다.
김은준 단장 연구팀은 자폐 위험 유전자이면서, 최근 뇌전증 위험 유전자로도 밝혀진 ‘ANK2’ 유전자가 결손된 생쥐 모델에서 어떻게 뇌전증이 발병하는지를 밝혔다. 연구진은 ANK2 결손 생쥐에서 대뇌피질 신경세포의 흥분성이 증가한 것을 확인했는데, 이는 ANK2 결손으로 대뇌피질 신경세포의 축삭 시작분절1)의 모양이 변하고, 이에 따라 신경세포 흥분도를 조절하는 칼륨 채널2)의 양과 활성이 감소했기 때문이었다. 그 결과, ANK2 결손 생쥐가 뇌전증 발작 증세를 보였으며, 특히 생쥐가 청소년기에 발작 증세를 동반한 갑작스런 죽음을 맞는 것을 확인했다.
나아가 연구진은 새롭게 밝힌 발병기전을 바탕으로 뇌전증 치료제의 한 종류인‘레티가빈(Retigabine)’을 이용해 ANK2 결손 생쥐의 칼륨 채널 기능을 강화시켰다. 그 결과, 신경세포의 흥분도가 정상 수준으로 회복되고 뇌전증 발작을 동반한 죽음이 감소됨을 확인했다. 이는 칼륨 채널의 활성화가 ANK2 결손에 의한 뇌전증의 치료에 효과적일 수 있음을 시사한다.
연구를 이끈 김은준 단장은 “ANK2 유전자의 돌연변이가 신경세포의 흥분도를 증가시켜 자폐 관련 뇌전증 증상을 유발하는 것을 밝혔다”라며, “자폐 관련 뇌전증의 기전과 치료 가능성을 밝힌 의미 있는 연구”라고 전했다.
이번 연구결과는 6월 15일 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈 (Nature Communications, IF 17.69)’ 온라인 판에 게재됐다.
1) 축삭(axon)은 신경세포를 구성하는 한 부분으로, 다른 신경세포에 신호를 전하는 기능을 위해 길게 뻗어있는 섬유 같은 모양을 하고 있다. 세포체에서 축삭이 시작되는 시작분절(initial segment)이 신경 흥분성을 결정적으로 조절한다.
2) 세포막에 존재하며 칼륨이온의 이동통로가 되는 단백질로, 신경세포에서는 신경세포의 전기적 흥분성을 조절한다.
상세내용
연구추가설명
논문정보 | Kv7/KCNQ potassium channels in cortical hyperexcitability and juvenile seizure-related death in Ank2-mutant mice / Nature Communications (2023) |
저자정보 | Hyoseon Oh, Suho Lee, Yusang Oh, Seongbin Kim, Young Seo Kim, Yeji Yang, Woochul Choi, Ye-Eun Yoo, Heejin Cho, Seungjoon Lee, Esther Yang, Wuhyun Koh, Woojin Won, Ryunhee Kim, C. Justin Lee, Hyun Kim, Hyojin Kang, Jin Young Kim, Taeyun Ku, Se-Bum Paik, Eunjoon Kim |
연구내용 보충설명 | ￭ 본 연구는 자폐증 유전자 중 하나인 ANK2의 결손이 어떻게 자폐증과 빈번하게 동반되는 뇌전증 증상들을 유도하는지 분석했다. 그 결과 ANK2가 결손된 생쥐의 신경세포의 흥분성이 증가해있음을 확인했고, 이로 인해 자발적인 발작과 이로 인해 청소년기에 갑작스러운 죽음에 이른다는 것을 확인했다. ￭ 뇌전증의 원인을 찾고자 진행한 단백질 분석 실험에서 특정 칼륨 채널 단백질의 양이 ANK2 결손 생쥐에서 감소해 있음을 확인했고, 이는 신경세포의 모양 변화 때문임을 확인했다. ￭ 이를 통해 연구진은 ANK2가 신경세포의 모양을 조절함으로써 칼륨 채널의 단백질 양을 조절하고, 이것이 신경세포의 흥분성을 결정한다는 새로운 메커니즘을 규명했다. ￭ 앞서 밝힌 새로운 메커니즘을 기반으로, 연구진은 ANK2 결손 생쥐에서 칼륨 채널의 기능을 강화시키는 약물치료를 진행했고, 그 결과 신경세포의 흥분성이 정상 수준으로 감소했고 뇌전증 관련 죽음도 감소되었다. ￭ 연구진은 본 연구를 통해 ANK2가 어떻게 뇌전증을 유발하는지에 대한 새로운 발병 메커니즘을 규명했고, 이를 기반으로 뇌전증의 치료책에 대한 새로운 가능성을 제시했다. |
연구 이야기 | ￭ [연구 과정] ANK2 결손 생쥐 실험을 통해 뇌전증의 새로운 발병 메커니즘을 규명하고, 이에 기반한 약물치료 성공으로 새로운 자폐 관련 뇌전증의 치료 가능성을 제시하였다. ￭ [어려웠던 점] 뇌전증에 대한 실험이 익숙하지 않았기에 많은 시간과 노력이 필요했으나, 주변에 다양한 공동 연구자분들의 도움으로 새로운 실험들을 성공적으로 마무리할 수 있었다. ￭ [성과 차별점] 지금까지 자폐증과 뇌전증의 연관성에 관한 연구는 많이 진행되지 않았는데, 본 연구는 두 질병의 유전적 메커니즘을 이어주는데에 의의가 있다. 또한 ANK2 단백질의 결손이 어떻게 뇌전증을 유도되는지에 대한 메커니즘을 밝힌 첫 번째 논문으로써, 정상 뇌기능을 위한 ANK2의 중요성을 강조한 연구이다. ￭ [향후 연구계획] 본 연구에서는 ANK2의 결손이 신경세포 모양의 변화를 유도하여 뇌전증을 유발함을 밝혔다. 하지만 ANK2 결손 생쥐는 자폐 주요 증상 (사회성 결핍 및 반복행동)을 보이지 않았는데, 이는 ANK2의 결손이 다른 메커니즘을 통해 자폐증을 유발함을 의미한다. 따라서 향후에는 ANK2 결손의 어떻게 자폐증을 유도하는지, 또 ANK2 관련 자폐와 뇌전증이 메커니즘적으로 서로 어떻게 연결되어 있는지를 연구할 계획이다. |
그림설명
[그림 1] 약물치료를 통한 자폐 관련 뇌전증 증상 완화
자폐 관련 뇌전증 생쥐 모델에서 칼륨 채널의 기능이 감소하면서 신경세포의 흥분도가 증가하고, 이로 인해 발작 증세를 보였다. 연구진은 뇌전증 치료제의 한 종류인‘레티가바인(Retigabine)’을 이용하여 칼륨 채널의 기능을 강화시켰을 때, 신경세포의 흥분성이 정상 수준으로 회복되고 뇌전증 발작 관련 사망이 감소됨을 확인했다.
[그림 2] 약물치료를 통한 신경세포 흥분도의 정상화
레티가바인(Retigabine)을 통해 칼륨 채널의 기능을 강화시키자, ANK2 결손 생쥐에서 보여진 증가한 신경세포의 흥분도가 정상화 되었다.
[그림 3] 약물치료를 통한 뇌전증 모델 생쥐의 뇌전증 발작 관련 유년기 사망 감소
뇌전증 모델 생쥐에 유년기 시절부터 레티가바인(Retigabine)을 지속적으로 섭취하는 약물치료를 진행한 결과, 자폐 관련 뇌전증 발작으로 인한 사망이 유의미하게 감소한 것을 확인했다. 모든 뇌전증 모델 생쥐는 성체가 되기 전에 죽었으나, 약물치료를 받은 일부 뇌전증 모델 생쥐의 경우 성체까지 살았다.
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