할리페리돌의 장기간 노출, 인간 뇌 발달을 방해한다

- 줄기세포 '뇌 오가노이드' 모델로 약물 유해성 입증 -

□ 국가독성과학연구소(소장 허정두) 첨단예측연구본부 김기석 본부장이 이끄는 연구팀이 뇌 오가노이드를 활용하여, 조현병 치료제로 널리 쓰이는 할로페리돌이 뇌 발달을 방해한다는 연구 결과를 밝혀냈다.

□ 현재까지 항정신병 약물의 부작용은 운동장애, 대사 이상, 심혈관계 영향 등 성인 환자에서 단기 관찰된 이상 반응을 중심으로 연구되었다. 약물이 태아와 청소년기의 뇌 발달에 미치는 영향에 관한 과학적 근거는 부족했던 실정이었다.

□ 이에 김기석 본부장 연구팀은 인간 줄기세포에서 유래한 뇌 오가노이드 모델을 이용하여, 뇌 오가노이드의 성숙 단계별로 약물에 반응하는 양상을 관찰하였다. 이에 따라 ‘항정신병 약물인 할로페리돌이 Notch1 신호*를 억제하여 신경 발달을 억제한다’는 연구 결과를 밝혀낼 수 있었다. 항정신병 약물이 신경 발달에 미치는 부작용 가능성을 제시함으로써, 장기간의 약물 복용이 필요한 환자군에 약물 사용의 유해성을 알리는 근거를 마련한 것이다.

   * Notch1 신호는 세포 간 신호 전달 경로의 하나이며, 세포의 운명 결정, 분열, 분화 등 다양한 생물학적 과정에 핵심적인 역할을 함.

□ 연구진은 수십 일간 뇌 오가노이드에 할로페리돌을 노출하는 실험을 통해 뇌 오가노이드의 크기가 감소하고, 신경 발달이 저해되며, 신경 구조에 이상이 생기는 현상을 관찰했다. 특히 할로페리돌에 의해 Notch1의 신호전달 경로가 감소하면서 신경줄기세포의 정상적인 발달이 방해되는 양상을 확인할 수 있었다.

□ 한편, 신경보호제인 프로피온산이나 Notch1 활성제인 발프로산을 함께 투여했을 때는 뇌 오가노이드의 크기가 유의미하게 회복되는 양상을 보였다. 조절 물질을 함께 투여하는 실험 과정에서 부작용의 회복 가능성까지 확인한 것이다.

□ 이번 연구 결과는 인간의 뇌 오가노이드를 활용해 약물의 신경 발달 독성을 입증한 사례로, 기존 동물실험 기반 독성 평가의 한계를 넘어서는 중요한 연구 성과로 평가되고 있다.

□ 특히 Notch1의 신호경로와 항정신병 약물 부작용 간의 연관성을 규명함으로써, 향후 차세대 항정신병 약물 개발 및 부작용 예측 기술 개발에 과학적 기반을 제공했다. 또한 약물-장기 상호작용을 세포 수준에서 정밀하게 모사할 수 있는 실험 플랫폼인 뇌 오가노이드의 활용 가능성을 크게 확장했다.

□ 김기석 본부장은 “뇌 오가노이드를 활용해 항정신병 약물뿐 아니라 항우울제, 항경련제 등 중추신경계 약물의 개발 과정에서 조기 독성을 걸러낼 수 있을 것”이라며, “향후 약물 안전성 가이드라인 개발과 독성 평가 기준 강화에도 기여할 것”이라는 기대를 밝혔다.

□ 한편, 해당 연구는 기관고유사업인‘독성 연구용 정밀 진단·분석 기술 개발 연구과제’를 수행한 결과이며, 올해 
   7월‘Scientific Reports’저널에 게재되었다.

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