바이오인

NASH 치료제 글로벌 연구 동향

◈ 목차

1. Ocaliva (FXR Agonist, Intercept Pharmaceuticals)

2. Resmetirom (THR-ß Agonist, Madrigal Pharmaceuticals)

3. 그 외 NASH 파이프라인

Overview

비알콜성 지방간염(NASH, non-alcoholic steatohepatitis)은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease)의 심각한 형태로 지방이 축적되어 잠재적으로 간 손상이나 간경화를 일으킬 수 있는 상태이다. American Liver Foundation은 미국 성인의 약 5%가 NASH를, 약 25%가 NAFLD 를 앓고 있다고 추정하고 있으며 관련 수요가 증가하고 있음에도 불구하고 현재까지 FDA 승인을 받은 NASH 치료제가 없는 상황이다. 

AstraZeneca, Gilead Science와 같은 글로벌 빅파마가 NASH 치료제 시장에 진출하려는 시도가 차례로 실패하였고, Intercept Pharmaceuticals의 Ocaliva(성분명: obeticholic acid)는 2020년에 이어 올해 또다시 NASH 치료제 FDA 승인에 실패했다. Ocaliva의 승인이 무산되면서, Madrigal Pharmaceuticals의 경구 NASH 치료제인 Resmetirom에 관심이 쏠리고 있다. Resmetirom은 진행 중인 임상시험(NCT03900429, 임상 3상)에서 긍정적인 결과를 바탕으로 FDA의 혁신 치료제 지정을 받았다. 

이번 7월 뉴스 다시 읽기에서는 NASH 치료제 개발 동향과 글로벌 제약사의 NASH 치료제 파이프라인을 살펴본다. 현재 NASH 치료제 후보 약물의 종류는 5가지로 Farnesoid X 수용체(FXR) 작용제, 갑상선 호르몬 수용체(THR)-β 작용제, 글루카곤 유사 펩타이드(GLP)-1 작용제 및 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR), 섬유아세포 성장 인자(FGF) 21 작용제가 있다.

[ NASH 치료제 글로벌 파이프라인 ]

◈본문

1. Ocaliva (FXR Agonist, Intercept Pharmaceuticals)

2016년 5월, FDA 는 Ocaliva(Obeticholic acid)를 간 질환인 원발성 담즙성 담관염(Primary biliary cholangitis, PBC) 치료제로 승인하였으나 5년 후 심각한 간 손상과 담낭 염증, 담관 결석 및 당뇨병 발병과 같은 부작용에 대한 우려를 표명하며 사용을 제한했다. 2023년 인터셉트는 오칼리바의 NASH 적응증 확대를 신청하였으나 FDA 자문위원회(AdCom)는 12 대 4로 승인에 반대 투표하였고 올해 6월 공식적으로 승인을 거절하였다.

인터셉트가 NDA에 제출한 REGENERATE 임상 3상은 2단계 또는 3단계 간 섬유증 환자를 대상으로 한 무작위 글로벌 3상 연구이다. 18개월의 중간 분석 결과, 고용량 투여군(OCA 25mg)은 1차 평가변수인 간 섬유화가 개선되었으나 NASH 해소(Resolution) 지표에서는 차이가 없었으며 간 손상을 포함한 부작용이 발생하였다. 저용량 투여군(OCA 10mg)은 효능이 미미하여 오베티콜릭산의 유익성이 불확실하고 주요 1차 평가변수도 충족하지 못하였다. 

FDA는 저용량에서의 불분명한 임상 효능과 고용량에서의 간 손상 부작용을 이유로 승인을 거절하였고, NDA를 다시 제출하려면REGENERATE의 전체 평가가 완료되어야 한다고 밝혔다. 

Intercept는 승인 실패 이후, 희귀하거나 심각한 간 질환 치료제 개발에 대한 파이프라인을 강화하고 Ocaliva의 NASH 임상 시험과 모든 투자를 2023년 말까지 중단할 계획을 발표했다. 

Ocaliva를 포함한 FXR 작용제는 NASH에서 지질 및 담즙 대사 기능 장애의 주요 원인이 되는 FXR 발현 장애를 교정한다. NASH 파이프라인에서 FXR 작용제 단일 요법 및 병용 요법의 비중이 높기 때문에, Ocaliva 승인 거절은 향후 치료제 파이프라인에 변화를 가져올 것으로 예상된다.

2. Resmetirom (THR-ß Agonist, Madrigal Pharmaceuticals)

마드리갈의 Resmetirom은 경구투여 방식의 THR-β 작용제로, 오칼리바의 뒤를 이어 FDA 승인에 도전하고 있다. 레스메티롬은 긍정적인 임상 3상 결과를 발표하면서 올해 4월 FDA 로부터 혁신 치료제로 지정되었다. 마드리갈은 지난 6월 30일 NASH 치료제의 가속 승인을 신청하는 NDA를 순차적으로 제출할 계획을 발표하였다. 

마드리갈은 레스메티롬의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 52주간 이중 맹검, 위약 대조. 무작위 3상 연구(NCT04197479)를 진행하였고, 간 섬유화와 NASH 해소에서 위약 대비 통계적으로 유의미한 개선을 확인하면서 1차 평가지표를 달성하였다. 

마드리갈이 긍정적인 결과를 발표한 후 THR 작용제를 개발에 대한 관심이 커지고 있다. THR-β 은 지방분해 및 키토몬드리아 활성 조절을 매개하여 간 기능을 유지하는 역할을 한다. 한편, 바이킹 테라퓨틱스(Viking Therapeutics)도 THR 작용제 ‘VK2809’의 임상 2상 결과에서 간 지방량을 최대 51.7% 감소시킨 결과를 발표하면서 향후 NASH 치료제 분야에서 THR 작용제 연구의 귀추가 주목된다.

3. 그 외 NASH 파이프라인

NASH 환자의 핵심 문제인 인슐린 저항성을 표적으로 하는 GLP-1R 작용제 후보 약물들도 있다. 노보노디스크는 현재 GLP-1 작용제인 당뇨병 치료제 오젬픽(Ozempic, 성분명: Semaglutide)을 길리어드 사이언스의 FXR 효능제 ‘Cilofexor’ 및 아세틸-CoA 카복실라아제(ACC) 억제제 ‘Firsocostat’ 와 함께 투여하는 병용 요법을 임상시험(2상) 중에 있다. 한미약품이 지난 20년 8월 MSD에 기술 수출한 Efinopegdutide는 올해 6월 FDA 패스트트랙으로 지정되었고, 유럽간학회(EASL)에서 24주차에 투여 전 대비 간 경직도를 72.7%로 감소시키는 긍정적인 임상 2a상 결과를 발표하였다. 

한편 AstraZeneca는 GLP-1R/글루카곤(GCG) 이중작용제인 Cotadutide 개발을 진행하고 있었으나, 환자모집 이슈 및 회사의 전략 변경으로 인해 지난 4월 임상 2/3상 시험 시도 중 연구를 중단하기로 한 상태이다. 

89Bio는 FGF21 유사제 악물인 Pegozafermin으로 임상 2b상 ENLIVEN 에서 긍정적인 중간 결과를 도출하였다. 89 바이오는 페고자퍼민의 고용량 NASH 치료 약물개발 연구에 집중하였으며, 1차 조직학적 종점에서 높은 통계적 유의성을 달성하였다. 30mg 투여군은 19%의 환자가 최소 1 단계 이상의 간섬유증 개선을 보였으며 위약 대비 21%의 환자가 섬유증 악화 없이 NASH 증상의 개선을 보였다. 44mg 투여군은 20%의 환자가 간섬유증 개선을 보였으며 위약 대비 24%의 환자가 NASH 증상의 개선을 보였다. 

GLP-1R 과 FGF21를 타겟한 이중작용제로는 유한양행이 베링거인겔하임에 기술 수출한 BI 3006337(국내 프로젝트명 : YH25724)가 있다. 베링거인겔하임은 올해 3월 유럽 1상 시험을 종료한 상태이다. 

프랑스에 본사를 둔 Inventiva는 PPAR 작용제인 Lanifibranor로 NASH 치료를 시도하고 있다. PPAR 활성화는 염증성 사이토카인(interleukin-1 beta 및 TNF alpha) 및 케모카인의 점막 생산을 억제하여 간 내 지방의 감소와 염증을 개선한다. 인벤티바는 2025년 하반기에 규제 제출에 사용될 임상 3상 결과(NCT04849728)를 발표할 계획이다. 

한때 기대를 모았으나, 실패한 PPAR 작용제로는 Genfit의 PPARα/δ 이중작용제인 Elafibranor가 있다. 지난 20년 5월 엘라피브라노를 테스트한 RESOLVEIT 임상 3상 중간분석 결과, NASH 해소 1차 충족점을 달성하지 못하였고 결국 그해 7월 연구 종료를 결정하였다. 

현재까지 인터셉트의 오칼리바, 아스트라제네카의 코타두타이드, 젠핏의 엘라피브라노 등이 NASH 치료제 개발에 실패하였고 노보노디스크의 오젬픽, 한미약품/MSD의 에피노페그듀타이드/MK-6024, 89 바이오의 페고자퍼민, 베링거인겔하임의 BI 3006337 인벤티바의 라니피브라노 등이 최초의 NASH 치료제 타이틀을 차지하기 위해 임상연구 중에 있으며, 현재 가장 유망했던 NASH 치료제였던 인터셉트의 오칼리바의 FDA 승인이 올해 6월에 좌절되면서 마드리갈의 Resmetirom의 FDA 승인 여부에 관심이 쏠리고 있다.

...................(계속)

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