바이오인

1. 개요

가. 정의

(1) 직접교차분화

환자맞춤형의 재생의학적 치료세포를 제작하기 위한 대표적인 방법론은 환자의 체세포로부터 유도만능줄기세포 (induced pluripotent stem cells)를 제작한 후, 이를 필요한 세포로 분화시키는 것이다. 이 과정에서 유도만능줄기세포는 목표하는 분화세포를 얻기 위한 원재료로써의 가치가 있지만, 무한대로 자라는 특성으로 인해 기형종 (teratoma)을 형성할 위험이 있어 미분화된 유도만능줄기세포의 제거는 치료세포를 확보하는데 필수적인 과정이다. 이러한 단점을 극복하기 위해 유도만능줄기세포의 제작 없이 환자맞춤형 치료세포를 직접적으로 확보하기 위해 제시된 기술이 직접교차분화 (direct reprogramming, direct conversion, transdifferentiation) 기술이다. 최종적으로 분화된 세포에 유전자 또는 화합물을 도입하여 목적하는 세포로 운명을 전환시키는 기술로 리프로그래밍 (reprogramming) 기술 중 하나이다. 직접교차분화 기술의 개발로 유도만능줄기세포 단계를 거치지 않음으로써 기형종 혹은 암 발생에 대한 위험성을 최소화할 수 있게 되었고, 따라서 환자맞춤형의 재생의학적 치료세포를 생산하는 유용한 기술로 평가받고 있다.

지금까지 알려진 직접교차분화 방법은 크게 세 가지 정도로 분류할 수 있다. 첫째는 목표하는 세포의 핵심 전사인자를 강제로 발현하여 세포의 직접교차분화를 유도하는 방법으로, 신경 세포나 심근세포, 간세포 등 다양한 세포로의 직접교차분화를 유도할 수 있는 전사인자들의 조합이 계속해서 발표되고 있다. 하지만 목표 세포 혹은 시작세포에 따라서 직접교차분화를 유도할 수 있는 인자들에 대한 발굴과 조합이 매번 이루어져야 한다는 한계점이 있다.

두 번째는 기존에 유도만능줄기세포 제작에 사용되었던 전사인자들 (OCT4, SOX2, c-MYC, KLF4)의 발현을 이용하는 방법이다. 이 전사인자들의 발현이 세포의 유동성 (cellular plasticity)을 부여하고, 여기에 원하는 세포에 적합한 미세환경과 인자를 제공하게 되면 전분화능 상태를 거치지 않고 직접교차분화가 일어나게 된다. 이러한 방법은 생체 내 미세환경을 이용하여 다양한 세포를 하나의 유전자 조합으로 만들 수 있다는 장점을 가지고 있으나, 유도만능줄기세포를 제작하는 인자를 사용하기 때문에 기형종을 유발할 수 있는 유도만능줄기세포가 형성되지 않도록 정밀한 방법론을 확립하는 것이 필요하다.

마지막으로는 화합물의 조합을 통해 세포의 운명을 바꾸는 방법이다. 유전자의 발현이 아닌 화합물만을 사용하여 각 목표 세포에 필수적인 신호전달체계를 활성화하는 동시에 다른 종류인 세포의 주요 신호전달체계를 억제하고, 후성유전적 변화를 주어 세포의 유동성을 확보하는 것이 기본적인 전략으로, 지금까지 섬유아세포로부터 신경세포, 심근세포, 지방세포와 같은 다양한 계통의 세포로의 직접교차분화 방법이 발표되었다.

(2) 생체 내 직접교차분화

생체 내 직접교차분화 (in vivo direct reprogramming)는 세포의 체외조작 없이 생체 내에서 직접교차분화를 유도하여 세포의 운명을 바꾸는 기술이다. 손실된 세포를 외부에서 이식하지 않고, 생체 내에서 재생이 필요한 세포를 환부 주변의 세포로부터 직접 만들어 낼 수 있기 때문에 세포의 이식과 같은 침습적인 방법에 따르는 불편이나 부작용을 최소화 할 수 있을 것으로 기대되고 있으며, 파킨슨 병이나 알츠하이머 병과 같은 퇴행성 질환뿐만 아니라 비유전적인 세포 손실에 의한 외상성 질환 및 장애, 대사 질환의 치료에도 특히 효과를 보일 수 있을 것으로 기대되고 있다.

[그림 1. 생체 내 직접교차분화를 이용한 중추신경계 회복 전략] 

<출처 : Li et al., Neuron, 2016>

나. 특징 및 주요 이슈

(1) 필요성

[그림 2. 치매로 인한 전세계적 사회비용

<출처 : World Alzheimer Report 2015)>

현재 퇴행성 질환 및 외상성 질환에 대한 주된 치료방법은 질환이 더 진전되지 않도록 하는 보존적 치료에 머물러 있고, 질환의 근본적인 원인을 치료하는 데에 어려움을 겪고 있는 실정이다. 이는 손상되거나 결손된 세포를 대체할 수 있는 치료수단이 없어 발생하고 있는 문제로, 전 세계적으로 인구의 고령화와 함께 이러한 퇴행성 질환들은 지속적으로 증가하고 있으며 이에 대한 사회적 비용 역시 꾸준히 증가하고 있다 (그림 2). 대한민국도 이와 같은 대열에 합류하여 2030년에 치매환자의 수가 100만명에 이를 것으로고 예상되고 있다 (그림 3). 따라서 이러한 문제를 해결하기 위해 재생의학적 치료 및 유전자 치료와 같이 질환의 기저원인을 근본적으로 해결하기 위한 치료법들의 필요성이 대두되고 있으며 관련 기술이 계속해서 개발되고 있는 추세이다. 그러나 일반적인 세포 이식은 침습적인 방법이 대부분이며, 유전자 치료 역시 이미 결손된 세포를 복구할 수 없다는 한계점이 존재한다. 이러한 관점에서 생체 내 직접교차분화 및 재생은 퇴행성 질환 및 외상성 질환에 대한 치료방법의 근본적인 전환점을 마련할 것으로 기대되고 있다.

...................(계속)