바이오인

 바이오 신약(Biologics)

세포·유전자치료제(CGT) 개발 동향

서형석 / 서울대학교 약학대학 교수

◈ 목차

• 1.바이오의약품(항체·단백질 의약품) 개발의 시작

• 2.첨단 바이오의약품(세포치료제·유전자치료제) 개발

• 3.Chimeric Antigen Receptor(CAR) T 세포치료제 기술: 항암면역치료제

• 4.대한민국에서 CAR-T 세포치료제 허가 및 임상 현황

• 5.세포·유전자 치료의 미래

◈본문

1. 바이오의약품(항체·단백질 의약품) 개발의 시작

바이오의약품 산업은 1990년대 초부터 급격히 성장하기 시작했다. 이 시기에는 항체와 재조합 단백질 기반의 면역치료제가 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받고 시장에 출시되었다. 특히, 프로류킨(Proleukin)과 같이 인터류킨-2(IL-2)를 이용한 재조합 단백질이나, 백혈구 감소증을 치료하는 류코맥스(Leukomax)와 같은 의약품이 개발되어 생체 내 존재하는 단백질을 체외에서 합성하고 이를 의약품으로 활용하는 길을 열었다(그림1).

[그림 1] 바이오의약품 개발 역사 

이러한 초기 성공 사례는 다른 제약사들에게도 큰 영감을 주었고, 항체 기반 치료제 개발에 대한 투자가 확대되었다. 항암 치료제로 유명한 허셉틴(Herceptin)과 리툭산(Rituxan)은 암세포의 특정 표지를 타겟으로 하여 큰 성공을 거두었고, 이는 이후의 바이오의약품 개발에 대한 투자 확대로 이어졌다.

[표 1] 세포·유전자치료제 시대의 개막 : U.S Approved Cell & Gene Therapy

2024년 현재, 키트루다(anti-PD-1), 휴미라(anti-TNF), 삭센다·위고비(GLP-1)와 같은 의약품들이 전 세계 바이오의약품 시장을 주도하고 있다. 이러한 성공은 1990년대 이전에는 상상하기 어려웠던 것이다. 예를 들어, 1980년대 미국 샌디에고에 위치한 스크립스 연구소에서는 항체를 이용한 치료에 대한 회의론이 팽배했다고 알려진다. 당시 연구자들 사이에서는 "항체를 만들어 사람에게 주입한다는 것 자체가 말이 되지 않는다"는 반응이 많았으나, 이후의 성공이 이러한 회의를 극복하고 바이오의약품의 가능성을 입증하게 되었다. 이처럼 바이오의약품의 발전은 의약품 개발 역사에 중요한 장을 추가하며, 이 분야에 대한 지속적인 연구와 투자가 필요함을 강조한다.

2. 첨단 바이오의약품(세포치료제·유전자치료제) 개발

2011년 수지상세포를 활용한 프로벤지(Provenge), 2017년 T-세포를 활용한 CAR-T 세포치료제인 킴리아(Kymriah), 2023년 조혈모세포를 활용한 카스게비(Casgevy), 그리고 2024년 암환자 유래 림프구를 활용한 TIL 치료제인 암탁비(Amtagvi,성분명: 리필류셀)가 미국 FDA에서 제품 허가를 받아 인간의 혈액을 활용한 세포치료제의 개발이 활발히 이루어지고 있다 (그림2).

[그림 2] FDA 승인 CAR-T 치료제

출처 : Nature reviews clinical oncology, Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far

희귀질환을 치료할 수 있는 유전자치료제는 기본적으로 유전자를 타겟하여 변이된 유전자를 교정하거나, 정상유전자를 투여하거나, 체내 면역시스템을 활성화시키는 백신의 개념으로 사용되고 있다. SMN 유전자 변이로 생긴 사망률 100%의 척수성근위축증 질환을 1회 투여로 완치할 수 있는 졸겐스마(Zolgensma), 유전성 망막질환 치료제로 전 세계 맹인들에게 희망을 주고 있는 럭스터나(Luxturna) 등 유전자의 변이로 발생하는 희귀질환을 완치시킬 수 있는 치료제들의 개발이 속속들이 이루어지고 있다. 또한 코로나 창궐로 인한 LNP 기반 mRNA 백신 개발은 코로나 예방 뿐 아니라, 암치료를 위한 개별 맞춤형 항암면역 치료백신 개발까지 가능하게 했다.

이러한 세포·유전자치료제의 개발은 기존의 Small molecule, 단백질·항체 의약품으로는 접근하지 못했던 질병의 영역까지 단순한 증상 완화를 넘어 완치의 영역까지 이르게 했다. 다만 아직까지 높은 생산 비용으로 인한 수억 ~ 수십억에 달하는 약가, 개별 맞춤형으로 생산되어야 하는 문제로 인한 생산효율 등의 이슈로 인해 보다 많은 사람들에게 혜택이 돌아가지는 못하고 있다. 또한 항체·단백질 치료제와 비교했을 때 막대한 개발비 대비 매출로 인한 영업이익이 높지는 않을 것으로 예상되기 때문에 기존 제약사들의 투자 역시 망설이게 되는 현실적인 문제들이 있다. 그러나 이러한 점들은 항체·단백질 치료제 개발 당시에도 같은 우려가 있었고, 기술의 진보가 발생하는 시기에는 늘 존재했던 이슈이기 때문에 우리가 미래의 시장을 선점하기 위해서는 첨단 바이오의약품 연구 개발 분야에 더욱 관심을 기울여야 한다.

3. Chimeric Antigen Receptor(CAR) T 세포치료제 기술: 항암면역치료제

CAR-T 세포치료제는 2017년 미국 FDA에 의해 노바티스사의 킴리아 제품이 최초로 허가를 받은 이후, 현재까지 총 6종의 CAR-T 세포치료제가 판매되고 있다(그림 3). 현재까지 허가된 제품들은 모두 B 세포 림프종이나 다발성골수종(Multiple myeloma)과 같은 혈액암을 타겟으로 한다. 혈액암의 경우 항체, 방사선 치료 등 기존 표준 치료법에 의해서 치료효과가 우수하게 나타나는 편이지만 일정 시간이 지난 뒤 계속해서 재발이 되고 약에 항암제 내성으로 인해 더 이상 치료가 불가능한 것이 문제였다. 그러나 CAR-T 세포치료제 투여 이후 재발 없이 완치되는 현상들이 관찰되면서 신속하게 FDA 허가가 이루어졌고 전 세계 수 많은 병원, 학교 및 기업에서 현재까지 승인된 혈액암 뿐 아니라 다양한 암종으로 파이프라인을 확장하기 위해서 연구개발에 매진하고 있다.

그러나 현재의 CAR-T 세포치료제 기술은 CAR-T 제작을 위해 자가 혈액을사용하다 보니, 하나의 의약품으로 여러 환자에게 투여할 수 있는 Off-the shelf 의약품이 아니라 개별 맞춤형으로 환자마다 개별적으로 제조하게 된다. 이러다 보니 환자의 면역세포 상태가 좋지 않은 경우 생산에 실패하거나, 생산에 성공하더라도 체내에서 오랫동안 지속되지 못하는 경우들이 있는 등의 어려움이 있다. 따라서 자가 혈액이 아니라 동종 혈액, 유도만능줄기세포(IPSC), NK 세포 Macrophage 등을 이용하거나 생체 내에서 CAR-T를 만들어(In vivo CAR-T) off-the shelf 가 가능한 의약품을 개발하려는 시도들도 많이 존재하고 있다

[그림 3] (1~5세대) CAR 분자 구조

4. 대한민국에서 CAR-T세포치료제 허가 및 임상 현황

2024년 현재 대한민국에서는 노바티스사의 킴리아와 얀센의 카빅티가 식약처에 의해 허가되어 일부 환자군 대상으로 사용되고 있다. 그러나 수 억원에 달하는 높은 약가로 인해 많은 환자들에게 경제적인 부담을 주게 되고, 건강보험 재정 여건상 모든 환자들에게 보험급여를 적용하기가 어렵다. 또한 두 제품 모두 해외 제약사에서 만든 약제이다 보니, 국부 유출도 우려가 되는 상황이라고 할 수 있다.

따라서 수년 전부터 국내에서도 자체적으로 CAR-T세포치료를 개발하려는 활발한 움직임이 보이고 있고, 그 결과로 (주)큐로셀의 CAR-T세포치료제인 안반셀은 현재 국내 임상을 마치고 식약처 허가를 준비하고 있다. 이 외에도 티카로스, 앱클론 등 다양한 국내 바이오기업에서 자체적인 CAR-T 세포치료제 개발을 통해 임상시험을 진행하고 있고, 기업 뿐 아니라 서울대학교 병원 등 에서도 자체적인 CAR-T 세포치료제 임상을 진행하고 있다. 현재 국내에서 개발하고 있는 CAR-T 세포치료제는 현재 미국 FDA에서 승인받은 6종의 2세대 CAR-T세포치료제의 효과를 뛰어넘는 4세대 혹은 5세대 CAR-T세포치료제로 기존 허가된 CAR-T세포치료제에 비해 더욱 뛰어난 효과를 얻을 수 있을 것으로 기대 된다(그림 4). 이처럼 조만간 CAR-T의 국산화가 가능해 진다면 현재 우려가 되고 있는 높은 약가 및 의료보험 적용 문제 등이 개선되고, 좀 더 많은 국내의 암 환자들에게 혜택이 돌아갈 것으로 예상된다.

5. 세포·유전자 치료의 미래

1990년대 초반에 항체를 이용해서 약을 개발하는 시도가 있었을 때 많은 과학자 및 연구자들도 항체치료제가 갖고 있는 한계점 등을 운운하며 그 미래를 부정적으로 보는 시각들이 많이 있었다. 그렇지만 그 이후 그 한계점 등을 극복하기 위해 수 많은 제약회사와 대학 및 연구기관의 연구자들이 항체 기반 약물 개발에 매진한 끝에 30년이 지난 현재는 항체치료제가 전체 제약시장에서 상당히 많은 부분을 차지하고 있다. 그렇다면 앞으로 20~ 30년 뒤에 CAR-T 세포치료제가 가져다 줄 변화가 상당히 기대가 된다고 할 수 있을 것이다. 현재는 혈액암을 대상으로 하는 CAR-T세포치료제가 있지만, 10년, 20년 후에는 고형암 뿐 아니라, 심장병, 자가면역 질환등 다양한 중증 질환 치료를 위해 CAR-T를 비롯한 다양한 세포·유전자 치료제(Cell & Gene Therapy)가 개발되어 있을 것으로 예상된다.

이러한 전 세계적인 제약시장에서의 변화와 연구개발의 흐름에서 10~20년 후, 대한민국이 전 세계 제약시장의 주도권을 가져오기 위해서는 세포·유전자 치료제 개발을 위한 범정부적인 차원에서의 제도적인 뒷받침과, 재정적인 투자가 필요할 것으로 보인다. 그렇게 된다면 앞으로 20년뒤 대한민국의 CAR-T를 비롯한 세포·유전자치료 신약들이 전세계 제약시장의 패권을 잡는 것이 꿈이 아닐 것이다.