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유전자 변이 루게릭병의 새로운 병리기전 규명

- HDAC6 억제제를 활용한 루게릭병 치료 가능성 제시 -

국내 연구진이 루게릭병(근위축성 측삭경화증, 이하 ALS)을 유발하는 유전자의 병태생리* 기전을 규명해 학계의 주목을 받고 있다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 한양대학교 김승현 교수 연구팀과 한국뇌연구원 남민엽 박사 연구팀이 공동으로 ALS에서 NEK1 유전자 변이가 신경세포 섬모(primary cilium)* 기능을 손상시키고, 칼슘-의존적 신호 경로**를 통해 세포사멸을 유도하는 병태생리 기전을 새롭게 규명했다고 밝혔다.

ALS는 운동신경세포가 점진적으로 소실되어 근육이 마비되는 치명적인 신경퇴행성 질환으로, 현재까지 명확한 발병 기전이나 근본적인 치료법이 없어 예후가 좋지 않았다.

최근 유전적 요인이 병과 밀접한 관련이 있음이 밝혀지면서, NEK1 유전자는 전 세계적으로 주목받는 ALS 위험 유전자 중 하나로 떠올랐다. 그러나 이 유전자의 변이가 어떤 세포 생물학적 이상을 유발하는지에 대한 구체적인 병태기전은 명확히 밝혀진 바 없었다.

공동연구팀은 한국인 ALS 환자 920명을 대상으로 한 전장유전체*분석을 통해 약 2.5%의 환자에게서 NEK1 유전자의 기능상실(Loss-of-function) 변이를 발견했고, 해당 변이를 가진 환자는 더 빠른 질병 진행 속도와 짧은 생존 기간을 보인다는 것을 확인했다.

해당 환자 유래 섬유아세포 및 줄기세포 유래 운동신경세포 모델을 활용해 NEK1 결손이 섬모 형성 저해, 세포 내 칼슘 항상성 붕괴, 미토콘드리아 기능 이상, DNA 손상 복구 실패 등 세포 수준의 광범위한 병리적 변화를 유도함을 밝혀냈다.

특히 HDAC6 억제제*를 사용했을 때, 섬모 손상과 미토콘드리아 이상, 세포주기 변화 및 세포사멸이 회복되는 결과를 확인함으로써, NEK1 변이에 의해 유도되는 ALS 병태생리를 조절할 수 있는 치료 전략으로서의 HDAC6 억제제의 가능성을 제시했다.

이번 연구성과를 통해 차세대 ALS 치료제 개발을 위한 분자 표적 발굴, 기존 약물의 재창출(drug repositioning) 전략 수립, ALS 정밀의료 기반의 치료제 개발과 환자 맞춤형 임상 설계 등 폭넓은 활용이 가능할 것으로 기대되고 있다.

그러나 이 기전이 실제 환자 뇌 조직에서도 재현되는지에 대한 추가 검증이 필요한 상황이며, HDAC6 억제제에 대한 장기적인 안전성 및 임상 유효성에 대한 연구도 향후 과제로 남아 있다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 뇌과학원천기술개발사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 신경과학 분야 국제학술지 ‘분자 신경퇴화(Molecular neurodegeneration)’에 5월 20일 게재되었다.

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 (그림) 근위축성 측삭경화증의 발병 기전에서 NEK1 돌연변이가 미치는 영향                     

본 연구는 ALS에서 NEK1 돌연변이가 Ca²⁺–AurA–HDAC6 축을 통해 섬모 결함을 유발하고, 이는 미토콘드리아 기능 장애, 튜불린 아세틸화 감소, 그리고 DNA 복구 시스템 손상에 기여함을 보여줍니다. 또한, NEK1 관련 ALS에서 HDAC6 억제가 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

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