바이오인

마이크로바이옴 의약품의 초기 임상시험 가이드라인

◈ 목차

1. 서론

  1.1. 마이크로바이옴

    1,1.1. 장내 마이크로바이옴

  1.2. 마이크로바이옴의 연구 동향

   1.2.1. 분변이식술

   1.2.2. 국외 마이크로바이옴 연구 동향

   1.2.3. 국내 마이크로바이옴 연구 동향

  1.3. 인체 마이크로바이옴 분석 기술

  1.4. 마이크로바이옴 의약품 가이드라인

2. 적용범위

3, 마이크로바이옴 의약품의 초기 임상시험 디자인

  3.1. 비임상시험 관련 고려사항

  3.2. 마이크로바이옴 의약품의 특징

  3.3. 마이크로바이옴 초기 임상시험 목적

  3.4. 초기 임상시험 단계에서의 고려사항

  3.5. 마이크로바이옴 의약품의 제형

  3.6. 임상시험 대상군의 선택

  3.7. 마이크로바이옴 용량 탐색

  3.8. 대조군과 눈가림, 무작위배정, 임상시험 형태

  3.9. 마이크로바이옴 평가변수

    3.9.1. 안전성 평가변수

    3.9.2. 유효성 평가변수

  3.10. 마이크로바이옴 연구의 시료 수집

    3.10.1. 장내 마이크로바이옴 분석을 위한 시료 수집

    3.10.2. 대변 시료 수집 시 소려사항

  3.11. 통계적 고려사항

◈본문

1. 서론

1.1. 마이크로바이옴

 마이크로바이옴(microbiome)은 마이크로바이오타(microbiota)와 유전정보(게놈, genome)가 합쳐진 합성어로, 인간, 동물, 식물, 토양, 바다, 대기 등 모든 환경에서 서식하거나 공존하는 미생물과 그 유전정보 전체를 포함하는 미생물 군집이다. 마이크로바이옴이라는 용어는 노벨 생리의학상 수상자인 Lederberg가 2001년 The Scientist지에서 최초로 사용하였으며, “마이크로바이옴은 인체에 존재하며 우리 몸을 함께 공유하며 살고 있지만 그 동안 건강이나 질병의 원인으로 거의 무시되어 온 상재균, 공생균, 병원성 미생물 등 모든 미생물들의 생태학적 군집(“the ecological community of commensal, symbiotic, and pathogenic microorganisms that literally share our body space and have been all but ignored as determinants of health and disease.”)이라고 정의하였다. 현재는 세균(bacteriome)뿐만 아니라 고세균(archaeome), 바이러스(virome)와 곰팡이(mycobiome)까지 모든 미생물을 포괄하는 용어로 사용된다. 또한, 인체 마이크로바이옴(human microbiome)은 인체에 서식하면서 공생하는 개체 수준의 세균, 바이러스 그리고 곰팡이 등 모든 미생물 군집과 이들 미생물 군집이 가지는 유전정보, 대사체 등과 같은 구조적 요소까지 모두 포함하여 정의된다.

그림 1. 마이크로바이옴의 정의

                                                                                                                                       [출처: Microbiome 2020;8:103]

인체에 서식하는 미생물의 수는 인간 세포 수보다 10배나 많은 약 100조 개가 존재하는 것으로 알려져 있고, 전체 세포의 90% 이상을 차지하며, 이것은 체중의 약 1~3%에 해당한다.

그림 2. 인간과 관련된 마이크로바이옴

                                                                                      [출처: The Open Microbiology Journal 2019;13:330-342]

또한, 전체 미생물의 95%는 대장을 포함한 소화기관에 존재하고, 호흡기, 생식기, 구강, 피부 등에도 널리 분포한다4 . 인체 내에 존재하는 미생물은 주로 세균(Actionobacteria, Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroidetes)이며, 박테리아, 바이러스, 진균, 원생동물까지 다양하게 존재하고 세포와 상호작용을 하며 살아간다.

표 1. 인체 마이크로바이옴 종류

그림 3. 신체 다양한 부위의 피부에 존재하는 미생물 군집 구조의 차이

                                                                                                                     [출처: Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2012;13:151-170]

 인간은 출산 시 모체로부터 상당한 양의 미생물을 얻고, 그 미생물의 구성이 생후 3년동안 끊임없이 변화하다가 안정된다. 인체 내 마이크로바이옴은 아동기, 청소년기, 중년기, 노년기를 거치면서 지속적으로 조금씩 변화하게 되고, 인체에서 일부 필수적인 기능을 수행하며 공생한다. 인체 마이크로바이옴의 구성은 신체의 부위에 따라 다양하게 나타나지만 비교적 균형을 이루면서 안정적인 군집을 유지한다. 하지만 이러한 마이크로바이옴은 건강상태, 식이, 유전자형, 생활방식, 위생, 약물복용 등 외부적 요인에 따라 변화하기도 한다6 . 따라서 외부적 요인들에 따라 인체 마이크로바이옴의 균형이 파괴될 수 있으며, 이로 인해 질병이 발생할 수 있다. 미생물의 구성은 개개인의 유전자, 환경, 식단의 선택 등에 따라 천차만별이기 때문에 제2의 게놈이라고도 불리며, 이 체내의 미생물의 구성 상태가 우리의 신체적 건강에 그치지 않고 마음과 정신상태에도 영향을 준다고 보고되고 있다. 

인체 마이크로바이옴의 역할은 다음과 같다.

• 영양분 흡수: 마이크로바이옴은 장내강에서의 단당류의 흡수에 관여하고 간에서의 지방 생성에까지 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 

• 약물 대사 조절: 다양한 대사 작용 및 효소 작용을 바탕으로 체내에 유입된 약물이나 발암 물질로부터 인간을 보호한다. 

• 면역 체계 조절: 인체의 면역 체계와 미생물의 상호작용을 통해 면역 시스템을 이룬다. 

• 뇌/행동 발달 조절: 마이크로바이옴과 생성물질 (acetate, propionate, butyrate와 같은 짧은 사슬 지방산 (short-chain fatty acids, SCFA) 등)이 뇌 발달과 신경에 영향을 주기도 한다. 

• 감염성 질환 예방: 안정적으로 정착된 마이크로바이옴은 외부 병원균의 침입에 대항하여 방어막 역할을 한다. 

 마이크로바이옴의 연구는 현재 미생물을 분리하여 조사하는 연구방법을 비롯하여 다양한 연구들이 최근 활발히 진행되고 있으며, 인간의 건강과 질병에 크게 관련되어 있다는 것이 밝혀지고 있다. 

마이크로바이옴과 상관관계가 있는 것으로 알려진 질병은 다음과 같다. 

• 건선: Actinobacteria 대비 Firmicutes의 비율이 증가한다. 

• 역류성 식도염: 식도의 혐기성 그람-음성균이 증가한다. 

• 비만, 당뇨 및 대사질환: 비만은 Firmicutes 대비 Bacteroidetes의 비율이 감소한다. 대사 작용에 관여하는 세균인 Akkermansia muciniphila는 점액에 서식하며 뮤신을 분해하는 역할을 하는데, 항생제로 이 세균을 제거할 경우 지방이 축적되고 지방 세포가 커지고, 2형당뇨를 가진 환자들은 장내 미생물의 균형이 깨진다. 

• 염증성 장질환(inflammatory bowel disease): 대장성 크론병(Crohn disease)과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하는 만성적인 염증성 질환으로 아직까지 발생 기작이 정확히 밝혀지지 않았으나 유전적 요인과 환경적 요인을 비롯하여 마이크로바이옴이 중요 원인 가운데 하나로 알려져 있다. 

• 심혈관계 질환: 장내 미생물의 포스파티딜콜린 대사와 관련하여 붉은 육류를 과도하게 섭취하게 되면 붉은 육류에 풍부한 L-carnitine을 장내 미생물이 대사하면서 생기는 물질이 동맥경화를 유발한다. 

• 인지장애: 장에 존재하는 그람 양성 혐기성 세균이나 Lactobacillus, Bifidobacterium은 gamma-aminobutyric acid (GABA)의 대사에 영향을 주기 때문에, 마이크로바이옴의 조성 변화가 중추신경의 변화를 야기하여 여러 질환을 야기한다.

그림 4. 염증성 장질환과 장내 마이크로바이옴 연구를 위한 다양한 분석의 종류

                                                                                                                                    [출처: Gastroenterology 2014;146:1489-1499]

이러한 대사, 면역질환의 치료를 위해 다양한 방법이 시도되고 있는데 최근 각 질병에 치료를 위해 특정 미생물이나 혐기성 미생물, 또는 미생물 군집을 활용한 치료제로서의 마이크로바이옴 의약품 개발 연구가 활발히 진행되고 있다.

...................(계속)

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