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[해외 규제정보 소식지] 바이오의약품 Regulatory On-Air (2023-09월호)

◈ 목차

1. 해외 규제 동향

2. FOCUS

3. 해외 법령 및 가이드라인 제·개정

◈본문

▶︎ 미국 FDA ’23년 6월, 단백질 치료제 연구에서 약물상호작용(DDI) 평가 최종 지침 발표

● FDA는 ’23년 6월 단백질 치료제 연구에 있어서 DDI(약물상호작용) 평가 「Guidance for Industry:Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins Guidance for Industry」 최종 지침을 발표함

• ╶︎IND application(임상시험계획승인신청) 및 BLA(생물의약품허가신청) 신청자에게 단백질 치료제 개발에 있어서 약물상호작용(DDI) 연구의 필요성 판단에 도움을 주기 위한 지침임

• ╶︎단백질 치료제에 해당하는 범위는 공중보건법(the Public Health Service Act) 42 USC 262의 section351에 단백질 치료제에 해당하는단일클론 항체, 사이토카인, 효소 및 생체 내에서 이용되는 새로운 단백질이며, 백신, 알레르기 제품, 세포 및 유전자치료제, HCT/Ps는포함되지 않음

• ╶︎본 지침은 in vitro 싸이토크롬 P450(CYP) 효소 및 수송체 매개 약물상호작용 「In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry」을 보충함

● 단백질 치료제에 대한 DDI 가능성을 평가할 때 의뢰자는 DDI의 잠재적 메커니즘, 질병 유형 및 중증도, 생물의약품 유형, 단백질 치료제의 제거 경로(clearance pathway), 병용 투여 약물 등을 고려해야하며 다음의 경우가 해당됨

• ╶︎염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine): 염증성 사이토카인이나 염증성 사이토카인의 발현을 증가시킬 수 있는 단백질 치료제는 싸이토크롬 P450(CYP) 효소의 발현을 하향조절하여 CYP 기질의 대사를 감소시키고, 노출 수준을 높힘. 반대로, 사이토카인 발현을 줄어들게 하는 단백질 치료제는 CYP의 발현 및 활성이 증가하고, CYP 기질에 대한 약물 노출이 줄어듦

• ╶︎염증성 사이토카인의 수준을 조절하는 단백질 치료제

• ╶︎글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제와 같이 인체 내 작용 후, 병용 약물의 약동학적 특성을 변화시키는 단백질 치료제

• ╶︎단백질 치료제 표적 부위의 체내 분포(biodistirbution)와 TMDD에 영향을 주는 병용 약물

• ╶︎다른 치료에 영향을 미치는 단백질 치료제를 병용 투여하는 경우

● 단백질 치료제에 대한 DDI 실험 설계 시, 체외 또는 동물 실험, 전용 임상 연구(dedicated clinical studies), Population PK(pop-PK) modeling 및 PBPK6) Modeling와 같은 연구방법을 고려할 수 있음

● 단백질 치료제에 대한 라벨링 권장사항으로 의약품 첨부문서에 소비자가 의약품을 안전하고 효과적으로 사용하는데 필요한 DDI 정보 요약이 포함되어야함

▶︎ 미국 FDA ’23년 6월, 의약품의 면역독성 가능성에 대한 비임상적 평가 최종 지침 발표

● ’23년 6월 의약품의 면역독성 가능성에 대한 비임상적 평가 「Guidance for Industry: Nonclinical Evaluation of the Immunotoxic Potential of Pharmaceuticals」 최종 지침을 발표함

• ╶︎면역독성은 의도치 않은 면역억제나 자극(과민반응 포함)과 면역조절제로 작용하도록 의도된 의약품의 과장된 약리적인 부작용을 포함함

• ╶︎본 지침의 범위는 저분자 화합물 의약품, 올리고뉴클레오타이드 치료제 및 생명공학 유래 단백질 치료제와 같은 생물의약품도 포함되며, 세포 및 유전자치료제, 백신 면역증강제(adjuvanted vaccines) 및 혈액제제는 포함되지 않음

• ╶︎’20년 2월 발표된 초안, 의약품 및 생물의약품의 면역독성 가능성에 대한 비임상 안전성 평가 「Nonclinical Safety Evaluation of the Immunotoxic Potential of Drugs and Biologics」에 대한 최종 지침임l 인체 내 면역체계에서 억제적인 면역조절 작용기전(MoA)을 통해 작용하는 의약품의 경우, 과장된 약리학적의 잠재적인 역효과에 대한 가능성이 존재하기 때문에, 이에 대한 메커니즘을 완전히 평가해야함

• ╶︎면역억제에서 면역 체계의 어떤 요소의 억제 정도에 따라 인체 내에 특정 종양 유형의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에, 의뢰자는 ICH S1A, S6(R1) 및 S9 가이드라인의 권장사항을 따라야 함. 또한, 의약품이 유발하는 심각한 면역억제로 인해 발암성 위험 증가가 예상되는 의약품(예시: anti-rejection drug)의 경우, 근거가중치(WoE) 기반 위해평가가 적절할 수 있음

• ╶︎면역억제는 일반적으로 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충들에 대한 기회감염 가능성을 높힐 수 있으므로, WoE 평가 후, host resistance 모델을 고려할 수 있음

● 면역반응이 과도하게 활성화될 경우, 이에 대한 안전성 평가는 기존과 다르게 이루어져야 하며, 최초 임상시험(FIH)에 적용할 수 있도록특정 분석법이나 대체적 방법론을 적용해야함

• ╶︎이는 대부분 과장된 약리학적 활성으로 인한 것이지만, 비타겟 면역세포 아군집(subpopulation)나 조직에서의 표적 수용체의 발현으로 인해 발생할 가능성이 있기 때문에 MoA를 규명하여 적절한 분석법을 결정해야하며, 이에 대한 면역증강 효과 예시와 분석법을 다양하게 제시하고 있음

• ╶︎국소적용 목적으로 사용되는 의약품은 피부 감작성(dermal sensitization)평가가 포함되어야함- 전신과민반응은 잠재적인 이상반응으로 목적에 부합하는 분석법 및 WoE 평가가 필요함

● 착상과 임신, 면역 발달 시기 단계의 대상자에 대해서는 가시적인 부작용이 없더라도 부정적 영향을 줄 수 있기 때문에, WoE 기반 위해평가로 면역체계에 대한 영향을 파악해야함

...................(계속)

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