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의약품 중 불순물 발생평가 사례집

◈ 목차

• I.개요

• II.니트로사민류 생성기전(일반조건)

• III.제조공정 중 고려사항

• IV.합성 단계 : 발사르탄 합성단계 중 NDMA 발생평가

• V.제제화단계 : 메트포르민 제제화단계 중 NDMA 발생평가

• VI.보관단계 : 니자티딘 보관단계 중 NDMA 발생평가

◈본문

I. 개 요 

2018 년 고혈압 치료제 발사르탄 원료의약품에서 변이원성 발암물질인 N-nitrosodimethylamine(NDMA)이 검출된 것을 시작으로 2019년과 2020년에는 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민 및 리팜피신 등의 의약품에서도 N-니트로사민류 불순물들이 잇달아 검출되었다. 이에 따라 의약품 중 니트로사민류 오염에 대한 잠재적 위험성을 확인하고 불순물 원인을 규명해야 할 필요가 있다. 본 사례집은 의약품 제조과정 중 NDMA 등 니트로사민류 불순물 생성 원인 및 발생 가능성에 대하여 위험 요소를 식별하고 생성 원인을 평가하는 예시를 포함 하고 있다. 합성단계에서는 발사르탄 의약품을 대상으로 니트로사민류 불순물의 주요 생성 원인인 합성과정, 용매, 시약, 반응온도, pH 등 조건에 대해 종합적으로 정리하고 주요 아민류 분석한 사례를 중심으로 기술하였다. 제제화단계에서는 메트 포르민 의약품을 대상으로 열, 수분, 첨가제 등 다양한 원인 중 불순물 생성의 원인을 실험설계 방법으로 규명하는 사례를 연구하고자 하였다. 최근에 발표된 문헌에서 열과 수분이 도입되는 습식과립화 과정이 NDMA 발생에 중요한 단계로 연구된 바가 있었다(그림 1). 마지막 보관단계는 니자티딘 의약품을 대상으로 보관과정 중 온도, 습도에 의한 NDMA 생성 경향과 속도반응 상수로 예측할 수 있는 방안에 대해 연구한 결과를 제시하였다.

II. 니트로사민 생성기전(일반적인 조건) 

N-니트로사민류 불순물은 잠재적 발암성 또는 변이원성을 지닌 화합물로 R2N–N=O 구조를 갖는 유기화합물이다. 일반적으로 니트로사민류는 아민과 니트로소화제 (nitrosating agent)가 반응할 수 있는 조건에서 발생하며, 다양한 경로를 통해 생성될 수 있다(그림 2).

원료의약품의 합성 및 보관 과정과 완제의약품의 제조, 포장, 보관 과정에서 니트로사민류 불순물이 발생할 수 있다. 2차, 3차 아민 또는 4차 암모늄 존재 하에 아질산 또는 니트로소화제와 산성 조건에서 반응하면 의약품 내 니트로사민류 불순물이 존재할 수 있다. 산성 조건에서 아질산염은 아질산을 형성할 수 있고, 이는 아민과 반응하여 니트로사민을 형성할 수 있다. 니트로소화제는 니트로소기 도입을 유발할 수 있는 화학 물질을 의미하며 대표적인 니트로소화제에는 니트로소늄 이온, 니트로실할로겐 및 유도체, 알킬 아질산염, 삼산화 이질소와 사산화 이질소등이 있다(그림 3).

N-니트로사민류 불순물은 주로 아질산염이 산성 환경에서 2차, 3차 아민과 상호작용 할 때 발생하고 있으며, Dimethylamine (DMA)과 같은 2차 아민의 존재는 NDMA 생성 위험을 크게 높일 수 있다. DMA는 약산성 조건에서 아질산염에서 유래하는 NO+ 또는 N2O3와 같은 니트로소화제와 쉽게 반응할 수 있으며(니트로소화 반응을 위한 최적의 pH 범위는 2.5-3.4), 이 반응환경에서 NDMA을 포함한 니트로소화합물을 형성할 수 있다(그림 4).

...................(계속)

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