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의약품 중 불순물 저감화 사례집

식품의약품안전평가원

◈본문

I. 개 요

2018년 고혈압 치료제 발사르탄 원료의약품에서 변이원성 발암물질인 N-nitrosodimethylamine(NDMA)이 검출된 것을 시작으로 2019년과 2020년에는 라니티딘, 니자티딘, 메트포르민 및 리팜피신 등의 의약품에서도 NDMA 불순물들이 잇달아 검출되었다. 이에 따라 의약품 중 불순물 오염에 대한 잠재적 위험성을 확인하고 원인을 규명해야 할 필요가 있다. 본 사례집은 의약품 중 NDMA 등 니트로사민류 불순물 생성 원인 및 발생 가능성에 대하여 위험 요소를 식별하고 저감화한 예시를 포함하고 있다. 합성단계에서는 발사르탄 합성 과정에서 니트로사민류가 생성되는

주요 원인을 규명하고 이를 효과적으로 저감화할 수 있는 사례를 중심으로 기술 하였다. 제제화단계에서는 메트포르민 제제화 과정에서 첨가제, 제조공정 등 NDMA를 효과적으로 저감화할 수 있는 사례를 중심으로 기술하였다. 보관단계는 니자티딘 완제의약품을 대상으로 포장 내 NDMA 형성의 주요 요인으로 예상되는 반응물의 흡착 및 제거를 통한 저감화 사례를 중심으로 기술하였다.

II. 니트로사민 생성기전(일반적인 조건)

N-니트로사민류 불순물은 잠재적 발암성 또는 변이원성을 지닌 화합물로 R2N–N=O 구조를 갖는 유기화합물이다. 일반적으로 니트로사민류는 아민과 니트로소화제 (nitrosating agent)가 반응할 수 있는 조건에서 발생하며, 다양한 경로를 통해 생성될 수 있다(그림 1).

그림 1. N-니트로사민 생성 과정

원료의약품의 합성 및 보관 과정과 완제의약품의 제조, 포장, 보관 과정에서 니트로사민류 불순물이 발생할 수 있다. 2차, 3차 아민 또는 4차 암모늄이 아질산 또는 니트로소화제와 산성 조건에서 반응하면 의약품 내 니트로사민류 불순물이 존재할 수 있다. 산성 조건에서 아질산염은 아질산을 형성할 수 있고, 이는 아민과 반응하여 니트로사민을 형성할 수 있다. 니트로소화제는 니트로소기 도입을 유발할 수 있는 화학물질을 의미하며 대표적인 니트로소화제에는 니트로소늄 이온, 니트로실할로겐 및 유도체, 알킬 아질산염, 삼산화 이질소와 사산화 이질소등이 있다(그림 2).

그림 2. 대표적인 니트로화제 종류

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