바이오인

출처 : 생물학연구정보센터(BRIC) 

자연의 화학적 다양성에 접근하고 이를 확장하기 위한 합성 생물학

 저자 : 장성호 (POSTECH 화학공학과)

본 자료는 Synthetic biology to access and expand nature’s chemical diversity. Nat Rev Micro 14, 135?149 (2016)의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 대사 경로 설계
  2.1 유전체를 유전자 부품으로 축소시키기
  2.2 유전자 발현의 정밀한 조절
  2.3 합성 유전자 회로들
3. 대사 경로 구축
  3.1 다수유전자 시스템에서 고처리능으로 유전적 최적화하기
  3.2 균주 이동 최적화
  3.3 조합적 유전체수준 엔지니어링에 사용되는 새로운 도구들
4. 대사 경로 선별
5. 결론

1. 서론

천연물(natural product)은 식물, 동물, 미생물 등이 생산하는 특화된 대사 물질로, 다양한 화학적 구조와 생물학적 활성을 지닌다. 이 물질들은 임상 현장에서 큰 가치를 지니는데, 지난 30년간 사용 승인된 저분자 의약품(small-molecule drug)의 절반이 천연물로부터 비롯되었다는 점이 이를 뒷받침한다. 이 분자들은 주로 항생제나 항암치료제 또는 면역억제제로 사용되지만 항바이러스제, 구충제, 효소 저해제, 기능성 식품, 고분자, 계면 활성제, 제초제, 백신 등으로 활용되기도 한다.

천연물은 고갈되지 않는 자원이라는 주장은 자연의 생물학적 및 화학적 다양성이 놀라울 정도인 것에 비해 이런 물질들을 특징짓기(characterize) 위해 사용할 수 있는 기술들이 비교적 저처리능(low-throughput)이라는 차이에 기인한다. 다가오는 미래에는 기술이 발전하여 이 틈을 메우고 좀 더 체계적인 천연물 분석을 가능케 할 것이다. 생물정보학(bioinformatics) 방법의 향상과 유전체 서열 정보의 극적인 증가가 결합하여 아직 발견되지 않은 천연물들의 발견에 실마리를 던져주고 있다. 예를 들어 Streptomyces spp.에서만 적게 잡더라도 150,000가지의 천연물이 생산되는 것으로 추정되고, 그 중에서 5% 미만이 특징지어졌다. 여러 종들에 걸쳐서 수백 가지의 유전체(genome)를 생물정보학적으로 조사했을 때 수십만 가지의 천연물이 있을 것이라 추정하고 있으며, 비교적 덜 연구된 탄수화물이나 지방 같은 종류를 포함하면 그 수는 상당히 늘어난다. 어떤 천연물들은 미생물이 실험실 배양에서 그 물질을 생산하지 않거나, 검출 가능한 농도 이하로 매우 적게 생산되거나, 아직 조사되지 않은 균주에 의해 생산되기 때문에 여전히 특징지어지지 못하고 있다.

천연물을 생산하는 많은 생명체들에서 특정 천연물의 생산, 조절, 이동, 유해한 효과로부터의 보호 등에 관련된 모든 유전자들이 유전체상의 생합성 유전자군(biosynthetic gene cluster, BGC)이라 불리는 조밀한 구역에 모여 있다. 생합성 유전자군(BGC)들은 수 kb (kilobase)에서 100kb를 넘는 정도의 크기다(그림 1). 이 BGC들은 유전체 시퀀싱(sequencing, 서열 분석) 데이터를 분석하여 폴리케타이드¹ 합성효소(polyketide synthases, PKSs), 비라이보좀성 펩타이드² 합성효소(non-ribosomal peptide synthases, NRPSs), 테르핀³ 합성효소(terpene synthases), 라이보좀에 의한 합성 및 번역 후 변형 펩타이드⁴ (ribosomally synthesized and post-translationally modified peptide, RiPP) 생합성 유전자를 포함한 이차 대사산물(secondary metabolite)의 주요 합성 유전자들이 존재하는지를 확인함으로써 규명된다. 특정 대사 산물을 생산하는데 관여하는 유전자들이 BGC에 모여있다는 점이 생합성 경로를 특징짓는데 큰 도움이 되는데, 이는 유전자 조작의 결과를 분석 화학으로 손쉽게 확인할 수 있기 때문이다. 이 때문에 천연물들의 BGC들은 새로운 효소를 발견할 수 있는 풍부한 원천이다.

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