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약물전달시스템의 최신 연구 동향

< 목  차 >
 
1. 서론

2. 본론  

 2.1. 고분자를 이용한 약물전달시스템  

 2.2. 융합기술을 이용한 약물전달시스템

3. 결론

4. 참고문헌

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요약문

의약 분야의 발전에 기반하여 약물을 생체 내에 효율적으로 전달하기 위한 약물전달시스템의 연구도 활발하게 진행되었다. 기존 약물이 가지고 있는 부작용을 최소화하고 약의 장점을 극 대화시켜 효과를 최대로 끌어 올리기 위해 적용하는 약물전달시스템은 한계를 안고 있던 초창 기 연구에 비해 눈부신 성장을 보여왔다. 본 보고서를 통해 그동안 진행되었던 약물전달시스 템의 연구 결과 및 배경 그리고 앞으로의 방향성을 제시하고자 한다.

1. 서론 
 
대다수의 사람들이 알고 있듯이 하나의 약을 개발하기 위해서는 많은 비용과 시간이 필요하다. 그렇기 때문에 기존에 개발된 약물을 기반으로 하여 약의 안전성과 효율성을 향상시키기 위한 다양한 방법들이 연구되고 있는데 약물전달시스템(drug delivery system: DDS) 연구 분야가 그 중 한 가지이다. 이는 약물을 원하는 표적에 효율성 있게 전달하여 약으로 인한 부작용을 줄임과 동시에 효능을 최대치로 끌어 올리는 목적을 가지고 있다. 인간의 몸에 투여된 약은 위에서의 소화작용 및 여러 가지 생리학적 과정을 통해 혈액에 들어가게 되고 이에 따라 약효를 보이게 된다. 즉 혈류에서 의 약물의 농도가 약의 효능을 보이는 매우 중요한 요소인 것이다. 이처럼 약물이 우리 몸에서 받을 수 있는 여러 가지의 대사반응을 고려해 다양한 투여경로를 통해 약을 인체로 주입하게 되는데 이 때 가장 먼저 등장한 것은 입으로 먹는 경구투여 방법이다. 이렇듯 지난 1960년대 이전까지는 경구 투여 방법을 많이 이용하였으며 70년대 들어서는 좌약, 80~90년대에는 비강 및 구강 투여, 연고 및 스프레이 등이 발달하였고 그 후 마이크로칩과 단백질을 이용한 방법들도 연구 개발되었다. 가장 보편적인 방법인 경구투여는 매우 쉽게 사용할 수 있다는 장점을 가지고 있지만, 우리 몸의 다양한 생리학적 과정을 거치며 부작용을 보일 수 있다는 단점도 안고 있다. 약물이 인체에 들어가게 되면 다양한 종류의 대사효소(metabolic enzyme)들과 마주하게 되는데 이 효소들은 외부물질 구조를 분해 하거나 변형시키는 목적을 가지고 있다. 이렇게 함으로써 우리 몸에서 외부물질을 쉽게 배출시키기 위함이다. 결론적으로 대부분의 약들은 이러한 대사반응(metabolic reaction)을 통해 대사체(metabolites)를 만들게 되고 결과적으로는 약물의 효과가 떨어져 대사체에 의한 부작용(side effect) 및 독성(toxicity)을 보이게 되는 것이다. 경구투여 약물은 보통 알약이나 캡슐 형태가 일반적인데 이렇게 되면 물약(solution) 상태로 투여하는 것보다 위벽에서 좀 더 안정적일 수 있어서 약 75% 이상의 약물들이 1~3시간의 흡수 지속 시간을 보인다. 하지만 몇몇 약물들은 같이 흡수하는 다른 약물들에 붙어 상대 약의 효능을 떨어뜨리는 경우도 있는데 예를 들면 콜레스테롤 레벨이 낮을 경우 복용하는 콜스티라민(colestyramine)이라는 약은 갑상선 약으로 알려져 있는 레보티록신 나트륨 (levothyroxine sodium)에 붙어 이 약의 효능에 영향을 미치기 때문에 두 약을 동시 복용하는 것은 금지되어 있다 [1]. 이외에도 입이나 코와 같은 곳을 통해 흡수하는 약물이나 좌약 그리고 주사제형 약물은 편의성이나 약물을 만드는 부분에 제한성이 있기 때문에 아직까지도 한계점을 안고 있는 실정이다. 즉, 약의 효능적 가능성을 높이기 위해서는 제대로 된 약물전달시스템을 만나야 하는 것이다. 
 
2. 본론 
 
약물전달은 크게 두 가지 개념으로 나뉘게 된다. 첫 번째는 전구약물(prodrug)이라는 개념이 다. 전구약물은 체외에서는 약효가 없는데 체내에 들어왔을 때 대사효소에 의해 대사가 되면 약효를 나타내는 약이다. 즉, 이는 약물의 화학 구조적인 변화를 통해 원하는 표적에 물질이 효과를 보이게 하는 것이다. 두 번째 개념은 약물전달시스템을 기반하여 약물을 표적 분자에 직접적으로 전달하는 것이다. 이는 또한 고분자를 이용한 약물전달시스템과 융합기술을 통한 약물전달 장치 시스템으로 나뉘어 진다 [2]. 
 
2.1. 고분자를 이용한 약물전달시스템
 
고분자를 이용한 약물전달시스템은 약물의 주변을 고분자 물질로 둘러 쌓아 원하는 표적에 물질을 전달하는 것이다. 이에 이용되는 고분자로는 보통 합성 고분자(synthetic polymer), 단백질, 마 이셀(micelle), 리포솜(liposome) 그리고 항체(antibody) 등이 있는데 원리는 약물을 고분자와 공유결 합을 시키거나 캡슐 형태로 만들어 이용하는 것이다. 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol; PEG) 이나 폴리글루타메이트(polyglutamate), 히알루론산(hyaluronic acid, HA)과 같은 고분자 물질을 사용 하는 고분자-약물 결합체(polymer-drug conjugation)의 경우는 link 될 수 있는 약물의 양에 한계가 있다는 단점을 가지고 있긴 하지만 몇몇 항암제-고분자 제품들이 FDA 허가를 받고 상업화에 성공하 였다. 화이자(Pfizer)와 아이텍(Eyetech)이 페길화(PEGylation) 전문회사인 NEKTAR Therapeutics Co.와 개발하여 2004년 FDA의 승인을 받은 마큐젠(Macugen, Pagaptanib)이라는 약은 안구의 혈관 질환을 치료하기 위해 개발된 것으로 PEG에 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 계열의 약물이 결합되 어 있는 형태이다 (그림 1) [3]. 뿐만 아니라 Roche 그룹은 C형 간염치료제인 Interferon-α를 페길화 (PEGylation)한 제품인 페가시스(PEGASYSⓇ)의 상업화도 성공시켰다 (그림 1) [4]. 이렇게 사용된 폴 리에틸렌글라이콜은 인체에 매우 적합한 고분자이지만 이는 몸 안에서 분해가 되지 않고 주로 신장 을 통해 배출되기 때문에 우리 몸에 축적될 수 있다는 문제점을 안고 있다 [5]. 이러한 문제점을 보 완하기 위해 최근 등장한 것이 히알루론산(hyaluronic acid, HA)이다. 이는 생체 내 면역반응이 거의 없어 거부반응을 나타내지 않기 때문에 인체에 문제를 보이지 않는 생체적합성 물질로 알려져 있다 [6]. 하지만 이 또한 반감기가 빠르다는 단점 때문에 이 점을 극복하기 위한 다양한 연구들이 활발히 수행 중에 있다 [7]. 단백질 기반 고분자는 이온화 약물의 방출을 조절하기 위해 이용된다. 예를 들 어, 엔케팔린(Leu-enkephalin)이나 날트렉손(naltrexone)과 같은 양이온성 약물은 음이온성 카르복실 화(carboxylate) 그룹을 가진 고분자를 통해 운반될 수 있다. 약물과 단백질 사이의 이온결합은 folding 또는 단백질-약물 결합체(protein-drug conjugation)를 형성할 수 있기 때문에 이를 통해 약물을 전달시키는 원리이다. 이는 카복실화 결합 자리의 분석을 통해 약물을 얼마나 실을 수 있는지 미리 예측이 가능하다는 장점을 가지고 있으며 약물을 전달하고 남아 있는 단백질의 경우는 우리 몸에서 대사반응을 통해 보통의 단백질로 대사체가 될 수도 있다. 
 

리포솜은 지질이중층을 포함하는 운반체로서 지방 성분을 통해 그 기능성을 유지하게 된다. 이는 소수성 그리고 친수성의 특성을 동시에 가지고 있는데 이러한 특성을 기반으로 약물전달체로 의 이용이 가능하게 된다. 리포솜은 약물의 많은 투여량뿐만 아니라 특정한 세포, 조직, 그리고 장기 를 표적화한 전달이 가능하다는 장점을 가지고 있다 [8]. 이 장점을 기반으로 이스라엘 히브리대학의 연구진에 의해 물에 녹지 않는 난용성 약물을 비누의 계면 활성 작용처럼 마이셀 및 고분자 마이셀 (polymeric micelle)이 약물을 감싸게 하여 물에 녹는 형태의 투여제형으로 개발하는 기술이 개발되 었다. 대표적인 예로는 존슨앤드존슨(Johnson & Johnson)에 의해 상업화된 난소암 및 에이즈 치료제 인 독실(Doxil)이 있다 [9]. 항체-약물 결합체(antibody-drug conjugation)는 항암제를 항체에 binding 시킨 뒤 원하는 표적 암에 항원(antigen)을 인식시켜 항암제의 효과를 보는 것이다 (그림 2). 다른 화학치료제에 비해 부작용이 적고 넓은 범주에서 이용 가능하다는 장점을 가지고 있지만 [10], 고분 자-약물 결합체(polymer-drug conjugation)와 마찬가지로 단백질에 link 될 수 있는 약물의 양이 한 계가 있고 우리 몸이 항체를 외부 물질이라 인식하게 되면 면역 반응을 통해 거부 반응을 보일 수 있다는 단점을 가지고 있다 (그림 2) [11].
 

그림 2. (좌)존슨앤드존슨의 독실, (우)고분자-약물 접합체 

2.2. 융합기술을 이용한 약물전달시스템
 
과학의 발전에 따라 한가지 학문만이 아닌 다양한 학문을 접목한 융합기술의 발달도 약물전 달시스템에 많은 영향을 미쳤다. 대표적으로 손꼽는 것은 나노 캡슐 기술이다. 나노 캡슐은 고분자 껍질과 내부심으로 구성된다. 이는 내가 표적하고자 하는 특정 부위에만 작용할 수 있도록 나노 크 기의 캡슐이 특정 온도에만 녹게 하거나 항원-항체반응으로 목표지점에서만 터질 수 있게 캡슐의 표면을 변형하는 것이 핵심이다. 최근 들어 선진국에서는 나노 캡슐이 인체 내의 목적지에 도달하기 전에 생체 내에서 분해되는 것을 막기 위해 표면에 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자를 사용하여 또다 시 변형을 가하는 기술이 사용되고 있으며, 우리나라에서도 관련 연구가 수행되고 있다. 뇌신경에 이상이 생기거나 퇴행현상으로 발생하는 중추신경계 질병인 치매, 파킨슨병(Parkinson’s disease) 등 에 쓰이는 약물도 새로운 약물전달시스템을 필요로 한다. 이유는 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier) 이라는 것 때문인데 외부 독성 물질을 막아주는 중요한 역할을 하는 이 장벽 때문에 약물의 전달에 도 많은 어려움이 따른다. 이를 극복하기 위해 ‘단백질 전달체’를 사용하여 약물을 전달하는 방법도 개발되었는데 혈관-뇌 장벽은 지질을 기반으로 이루어진 성분이기 때문에 지질 용해도가 높은 단백 질 전달체(Protein Transduction Domain, PTD)를 이용하게 되면 이 장벽을 쉽게 통과할 수 있게 된다. 이 단백질 전달체는 뇌의 혈관장벽에만 이용될 수 있는 것이 아니라 세포막을 통과시켜야 하는 상 황에도 모두 사용할 수 있으며 원하는 부위에 직접 투약이 가능해 간독성 등의 부작용이 거의 없다 는 장점도 가지고 있다. 이뿐만 아니라 바이러스와 바이러스를 모방하여 만든 물질을 사용하는 약물 전달시스템도 있다. 이는 바이러스 벡터를 통해 유전자를 진핵세포에 전달하여 세포기능을 조절하거 나 유용한 단백질을 발현하는 것이다 [12]. 2006년, RNA 간섭(RNA interference) 현상에 대한 연구 분야에 노벨 생리학상의 영광이 주어졌는데, 이는 우리 몸을 치료할 수 있는 새로운 가능성을 열었 던 매우 의미 있는 연구였다. 인간의 세포에 이상이 발생하는 이유는 유전 물질인 DNA가 손상을 입 어 비정상적인 단백질을 만들기 때문이다. 이때 RNA 조각을 약물로 넣어 비정상적인 단백질을 생성 하는 mRNA를 파괴할 수 있는데 이 과정에서 과학자들은 약물로 넣어 줄 RNA 조각을 세포에 전달 하는 방법으로 바이러스를 선택하였다. 이는 병이 생기는 원인을 역으로 이용하는 원리이다. 방법은 이렇다. 바이러스에 원하는 RNA 조각을 넣어서 세포를 감염시키면 이 바이러스가 RNA 조각을 세포 안으로 집어넣게 된다. 이렇게 세포 속에 들어간 RNA 조각은 타겟하고자 하는 mRNA를 파괴할 수 있게 된다. 이와 같은 방식으로 바이러스를 직접 이용하기도 하고 또는 바이러스를 모방한 나노 입 자를 사용하기도 한다. 최근에는 약물전달 장치도 많은 각광을 받고 있는데 임플란트 디바이스 [13] 와 마이크로 니들(microneedle) [14]이 대표적이다. 임플란트 디바이스는 체내 이식이 가능한 약물을 탐지할 수 있으며 마이크로 니들은 피부를 통해 약물을 원하는 부위에 전달이 가능하다. 이러한 약 물전달 디바이스는 외부의 통신을 통해 원하는 비율로 약물이 방출되게 할 수 있는 장점을 가지고 있어 관련된 연구가 활발히 진행 중이다. 

3. 결론
 
의료 분야의 발전에 따라 약물전달시스템도 눈부신 성장을 하고 있다. 최근 들어서는 환자 개개인의 질환이나 신체적 특성에 따른 다양한 시스템들이 등장하고 있는 추세인데 안타깝게도 아 직까지는 국내에서의 임상시험이 많이 부족한 실정이다. 평균 10년 이상의 기간, 그리고 매우 많은 비용이 필요한 신약 개발에 비교하여 보았을 때 약물전달 기술을 통해 기존 약물의 제형을 변화시 켜 효과를 볼 수 있는 이 연구 분야는 선진국에 비해 합성 신약이 부족한 우리나라에게 한 줄기 빛 을 가져올 수 있는 전망이 매우 밝은 연구 분야인 것은 확실하다. 그렇기 때문에 하루빨리 선진국과 같은 좋은 정책적 지원을 기반으로 다양한 연구 및 개발을 통해 무궁한 가능성을 가지고 있는 약물 전달시스템 연구가 더욱 활발히 이루어졌으면 하는 바람이다.

 

...................(계속)

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