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면역관문저해제 개발현황과 도전과제

(인제대학교 혁신치료연구센터, 최인학)

1. 면역관문단백질의 기능 및 치료제 개발 배경

지금으로부터 약 20년 전에 T세포의 면역 활성과 억제에 관련된 새로운 면역조절 단백질들이 밝혀지면서, 이들의 복잡한 상호작용 네트워크에 의해 면역세포, 특히 T세포의 기능이 세밀히 조절된다는 사실이 규명되기 시작했다. 이러한 면역조절기전에 대한 이해를 바탕으로 암환자의 면역세포를 활성화시키는 기술이 10여년 전부터 개발되었고, 환자의 면역세포를 이용하여 암을 치료하는 항암면역치료의 지평이 새롭게 열리게 되었다.

기본적으로 암환자의 면역세포는 암 항원에 대해 내성(tolerance)이 생겨서 암세포를 인식할 수는 있지만 기능적으로는 억제되어 있어서 암세포를 효과적으로 제거하지 못한다. 내성에 빠진 면역세포를 깨워서 활성화된 면역세포로 유도하여 암세포를 파괴하는 것이 면역치료의 핵심이다. 이러한 면역치료에는 인터페론감마, IL-2 등 사이토카인 치료제, 수지상세포를 이용한 암백신, T 세포를 이용한 세포치료제, 면역억제 단백질을 차단하는 면역관문 저해제 (immune checkpoint inhibitor, ICI)등이 있으며, 이러한 치료제를 통상적으로 면역항암제(immuno-oncology therapy)라고 부른다. 그 중에서도 국제적인 제약회사들이 경쟁적으로 개발하고 있는 면역항암제는 면역관문 저해제일 것이다.

면역관문단백질 (immune checkpoint protein)은 세포막 단백질로서 면역세포의 분화, 증식, 활성을 억제한다. 좀 더 자세히 이야기 한다면, 이 단백질은 대체로 활성화된 T 세포에서 발현되어서, T 세포의 증식, 사이토카인 분비, 세포독성을 감소시키고, T 세포의 과도한 활성을 억제하는 기능이 있기 때문에 co-inhibitory 분자라고도 불린다. 대표적으로 T 세포에는 co-inhibitory 수용체인 CTLA4와 PD1이 발현되어 있어서 각각의 리간드인 B7.1/B7.2혹은 PDL1과의 결합을 통해 T 세포의 활성을 조절하게 된다.

다양한 암 조직에 대해 면역조직화학염색(IHC)을 한 결과를 분석하여 특정 면역관문단백질, 특히 PDL1은 면역세포뿐 아니라 암세포에서도 발현되어 있음을 알게 되었다. 특히 식도암, 위장관암, 췌장암, 유방암, 폐암, 신장암에서 PDL1의 발현이 높은 것으로 보고되고 있다. 암세포에서 발현된 PDL1은 암 특이적인 T 세포를 비활성화시키고 세포사멸을 유도하여 T 세포의 면역공격으로부터 암세포를 보호해 주는 중요한 분자방패(molecular shield) 역할을 하고 있어서 암의 면역회피 기전이 되기도 한다. 또한 암세포에 이소성 (ectopic)으로 PDL1이 발현된 암환자는 그렇지 않은 암환자에 비해 예후가 더 나쁜 것으로 보고되고 있다

따라서 이러한 결과들은 면역관문 단백질이 좋은 암 치료 표적이 될 수 있음을 시사해 준다. 실제로 여러 동물 암 모델에서 CTLA4, PD1 PDL1을 항체로 차단하였을 때 암의 성장이 억제되고, 생존율이 증가하는 것이 확인되었다. 이러한 치료효과는 면역 관문단백질의 억제신호가 차단되어 암특이적인 T 세포가 활성화되는 기전으로 설명된다. 이러한 동물실험 결과를 바탕으로 많은 임상시험이 디자인되어 진행되었으며 암종에 따라 차이는 대략 20-60%의 객관적 치료반응율 (objective response rate, ORR), 20-30%의 전생존율(overall survival, OS)을 보여서 기존의 항암제 치료보다 훨씬 높은 치료효과를 나타내고 있다

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그동안의 임상경험을 통해 면역관문저해제가 일반 항암제치료와 다른 몇가지 특징이 있음을 알게 되었다. 즉, 면역관문저해제에 대해 반응을 보이는 환자는 지속적으로 치료효과를 보이며, 치료를 중단한 후에도 치료효과가 지속되는 점, 암환자의 면역세포가 타겟이므로 다양한 암종에 대해 치료효과를 보이는 점, 65세 이상 고령의 환자에서도 젊은 환자와 비슷한 치료효과를 보이는 점, 치료과정에서 부작용이 적어서 삶의 질을 유지할 수 있는 점 등이 기존 항암제 치료를 받은 환자에서 볼 수 없는 특징이 된다.

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