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[BRIC View 리뷰논문요약]

질병 관점에서 본 오토파지 유전자들의 생물학적 기능들

이승규(비엠에스, 미국)

요약문

오토파지(Autophagy)를 통해 리소좀에서 세포질 내 카고(cargo)를 분해하는 메카니즘은 세포, 조직, 유기체의 항상성 유지에 중요하고, 진화적으로 보존된 오토파지 연관 유전자들(ATG, Autophagy-related gene) 에 의해 조절된다. 오토파지를 조절하는 유전자 변이들은 신경 퇴행, 염증 질환, 암 등의 질병에 명확한 인과관계가 있다. 오토파지는 비정상적 세포조직, 세포 내 미생물, 병원성 단백질을 선택적으로 표적 하기 때문에, 이 과정에 이상이 생기면 질병이 생길 수 있다. 이외에도, ATG 유전자들은 막수송과 신호전달 경로에서 다양하게 중요한 생리적 역할을 한다. 본 분석물은 질병 및 노화의 병리 이해와 치료전략의 관점에서 오토파지 유전자들의 생물학적인 기능을 논의한다.

Key Words: 오토파지, 리소좀, 오토파지 연관 유전자(ATG, Autophagy-related gene), 치료전략

※ 본 자료는 Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective. Cell, 176(1–2), 11-42(2019). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

1. 서문

2008년 Cell에 “질병 발생에서 오토파지(Autophagy in the Pathogenesis of Disease)”가 출판된 후 10년이 지났다. 그 동안, 33,000개의 오토파지 관련 논문이 출판되었고 오토파지 분자 메카니즘의 발견으로 노벨상이 수상 되었으며 신약개발에서 오토파지를 조절하는 방식에 관심이 모아지고 있다. 2008년 리뷰에서 논의되었던 기본 개념은 현재까지 바뀌지 않았다. 거대 오토파지(macroautophagy)의 리소좀 분해 경로는 대사 스트레스, 해로운 카고(cargo)의 제거, 분화와 발달, 유전체 보호 등 세포에서 중요한 역할을 한다. 이러한 오토파지의 작용은 감염, 암, 신경 퇴행, 심혈관 질환, 노화 등 수많은 질병으로부터 보호 기능을 한다. 하지만, 어떤 환경에서는 오토파지가 암세포의 생존을 돕거나 중요한 세포들의 사멸을 촉진하므로 해로울 수 있다.

지난 10년간, 오토파지 메커니즘, 오토파지 조절, 오토파지 기능, 질병에서 오토파지 역할을 이해하는 데 상당한 발전이 있었다. 새롭게 등장한 주요 개념은 오토파지 핵심 단백질들이 막수송 및 신호전달 등에서 여러 가지 다른 기능을 한다는 점과 오토파지가 특정 카고를 분해하는 특이성을 가지는 선택적 오토파지가 있다는 것이다. 이러한 발전은 오토파지 관련 유전자 변이들을 특정 질환들에 연결시키는 유전학의 발전과 맞물려 ATG 유전자(autophagy-related genes) 관련 경로들이 질병으로부터 보호 기능이 있다는 점을 제시하였다. 본 분석에서는 오토파지 유전자들의 생물학적 기능 이해에서 질병 치료까지, 지난 10년간의 연구 결과 중 핵심내용을 다룬다.

2. 오토파지 및 오토파지 유전자 관련 메카니즘들

오토파지의 원래 과학적 정의는 세포질 내 카고를 리소좀으로 이동 시켜 분해하는 것이다. 세 가지로 구분할 수 있는데 샤페론 매개 오토파지(chaperone-mediated autophagy), 미세 오토파지(microautopahgy), 거대 오토파지(macroautophagy)가 있고, 이들은 카고를 리소좀으로 운반하는 방식이 다르다. 거대 오토파지는 진핵세포가 영양 항상성과 세포기관 질적 조절을 유지하는 주요한 분해적 메카니즘이며, 효모 유전자 스크리닝에서 발견되었지만, 진화적으로 보존된 ATG 유전자들에 의해 조절된다. 몇 가지 예외를 제외하고 ATG유전자들은 리소좀과 결합하게 될 오토파고좀의 형성에 필수적이다.

하지만, 이외에도 고등 진핵세포에서는 세포밖 카고를 리소좀으로 전달하거나, 세포막으로 수송하거나, 세포 내 카고의 세포밖 분비를 촉진하거나, 또는 다양한 세포 신호전달 경로로 세포 내 신호 교환을 조절하기 위해서 여러 ATG 유전자들이 다양한 기능을 수행한다 (그림 1). 이러한 기능들은 엄밀히 말하자면 오토파지는 아니고 ‘ATG 유전자 의존적 경로’라고 할 수 있을 것이다. 즉 ATG 유전자 기능은 세포의 기능과 질병을 조절하는 막수송과 신호전달에서 넓게 연관되어 있으며, 이는 오토파지와는 다른 경로이다.

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