바이오인

 치매 원인 치료제 개발의 현황과 미래

묵인희, 정은선(서울대학교 의과대학)

들어가는 말

평균수명 100세 시대를 맞이한 현재, 노인이 가장 두려워하는 질병은 무엇일까? 국내 치매 인식도 조사 (2014)에 따르면 우리나라 노인 (만60~69세)은 암 (33%)보다 치매 (43%)를 더 무서운 질병으로 인식하는 것으로 나타났다. 이 같은 결과는 환자 본인은 물론 가족 및 주변인들의 심적 경제적 고통을 수반하기 때문일 것이다. 치매는 정상적으로 생활해오던 사람이 후천적으로 다양한 원인에 의해 기억, 언어, 판단력 등과 같은 여러 영역의 인지기능이 떨어져서 일상생활에 상당한 지장이 나타나는 상태로, 사실상 치매는 특정한 증상들과 여러가지 질환들에 의해 나타나는 복합적인 증후군이라고 할 수 있다. 이 같은 치매는 2020년 기준 84만명 (전체 노인 중 치매 환자 비율은 10.39%)에 달하고 이는 우리나라 노인 10명 중 한 명은 치매를 앓고 있다는 말로 해석할 수 있으며 질병 치료와 관리에 드는 비용만 18.9조에 다다른다 (중앙치매센터 연차보고서, 2017).

본 논단에서는 전체 치매 환자의 70% 이상을 차지하면서 근본 원인치료제가 전무한 알츠하이머성 치매를 중심으로 현재 원인치료제 개발이 어디까지 와 있으며 앞으로 나아가야 할 방향들을 최신 자료에 근거하여 살펴보고자 한다.

왜 치매 치료제 개발이 어려운가?

치매 발병에 영향을 주는 다양한 인자들

치매 발병에 영향을 주는 위험인자들과 영향도를 생애 주기 별로 살펴본 최근 보고 (그림1)에 따르면 각 주기 별로 유전적 (ApoE 유전자 타입) 환경적 요인 (교육수준, 고혈압, 당뇨, 흡연, 우울증 등)을 포함한 다양한 인자들이 질병 발생에 관여할 뿐만 아니라 아직까지 알 수 없는 또는 조절할 수 없는 요인에 의해 치매 발병에 영향을 줄 수 있는 인자들 또한 65%에 이른다는 것을 알 수 있다 [1]. 이 같은 보고는 하나의 원인 인자가 아닌 생애 전 주기에 걸쳐 다양한 위험인자들에 의해서 그 발병률이 증가하는 치매의 특성 상 이를 극복하기 위한 치료제 개발이 왜 어려우며 그동안의 치료제 개발이 계속적으로 실패한 이유에 대해서 되짚어 볼 수 있는 자료가 되겠다.

그림 1. 생애 주기 별 치매 발병에 영향을 주는 인자들 *modified from [1]

알츠하이머병의 원인

대표적인 알츠하이머병의 원인으로 알려진 것은 베타-아밀로이드 (beta-amyloid, Aβ)라는 단백질과 과인산화된 타우 단백질의 축적 (Neurofilamentary tangle, NFT)이다. 따라서 오랜기간동안 대부분의 치료제 개발 연구들은 베타-아밀로이드와 타우 단백질의 생성을 줄이거나 쌓인 단백질을 제거하기위한 전략이 기본 바탕이 되었다. 하지만 안타깝게도 20년이 넘는 시간 동안 이 같은 치료제 개발 전략은 계속적인 실패를 거듭하고 있다. 이러한 상황 속에서 최근 미국 국립보건원 (NIH) 산하 노화연구소 (NIA)와 알츠하이머병 협회 (AA)는 알츠하이머병 진단 기준을 기존의 임상증상진단에서 바이오마커 기반으로 정의하겠다는 새로운 틀을 제시하며 알츠하이머병을 재정의하는 발표를 보고하였고 이는 알츠하이머병을 이해함에 있어 큰 패러다임의 변화를 가져왔다 [2].

그림 2. 알츠하이머병 바이오마커의 질병 진행 단계에 따른 변화 양상

이 같은 재정의는 인지 저하와 같은 임상증상 발현이 나타나기 10~15년전부터 이미 베타-아밀로이드의 축적 등을 포함한 뇌 병변이 시작되고 있다는 것이 밝혀졌기때문이다 [그림2]. 신약 개발의 타겟이 되었던 베타-아밀로이드와 타우의 축적은 알츠하이머병 환자의 사후 뇌조직에서 보이는 병리학적 특징이 기반이 되었기 때문에 병을 진단하는 기준과 치료제 타겟에 존재하는 괴리감이 치료제 개발의 계속적인 실패 원인으로 작용했을 가능성이 높다고 생각된다. 그러므로 새롭게 재정의된 알츠하이머병의 정의를 따르면 질병의 조기진단 중요성을 역으로 설명할 수 있다.

치매 조기진단마커 개발 연구

알츠하이머병은 발병 기전 및 원인이 명확히 밝혀지지 않았고 퇴행성신경질환이기 때문에 다양한 위험인자들의 복합적인 작용이 영향을 줄 수 있으므로 근본적인 치료제 개발이 어렵다. 하지만 인지기능 저하가 나타나기 훨씬 이전인 무증상 기간에서 이미 뇌 병변이 변화하고 있으므로 알츠하이머병으로 발전 할 가능성이 높은 환자들을 미리 진단 할 수 있는 정확도 높은 조기진단마커의 발굴 및 진단기술개발이 매우 중요하다고 할 수 있다. 현재 알츠하이머병 원인치료제들 (disease-modifying drugs)의 임상2상 및 임상3상의 결과 측정 용도로 사용되고 있는 바이오마커로는 뇌척수액속의 베타-아밀로이드 (CSF amyloid)가 가장 많고 그 뒤를 이어 뇌척수액의 타우 단백질 (CSF tau) 측정이 차지하고 있다 [3]. 하지만 바이오마커로 이용하기위한 뇌척수액 검사 및 영상 진단법은 샘플 채취가 힘들고 비용이 비싸다는 단점이 있다.

그림 3. 2020년 기준 알츠하이머병 치료제 개발 파이프라인 *modified from [3]

치매 치료제 개발을 위한 최신 연구 동향

알츠하이머성 치매는 퇴행성 신경질환으로 다른 퇴행성신경질환들과 마찬가지로 발병 기전이 복잡하고 동시에 다양한 인자들에 의해 영향을 받기 때문에 뚜렷한 기전이 밝혀지지 않고 있다. 과거 베타-아밀로이드 가설에 기반한 연구가 주류를 이루었다면 최근에는 질병을 이해하기위한 다양한 접근방식이 시도되고 있어 본 논단에서 새로운 연구 동향에 대해서 간략히 소개하고자 한다.

뇌 면역시스템/신경염증 (Neuroinflammation)

미국 국립 노화 연구소 (NIA) 연구비 지원 현황을 참고하면 2018년도 기준 전체 알츠하이머병 연구비의 5%에 머물던 염증 관련 연구가 20%까지 증가함을 확인 할 수 있다. 최근 유전자분석기술 발달을 통해 2017년도에 이스라엘 와이즈만 연구소의 Michal Schwartz 교수팀이 DAM (disease-associated microglia) 이라고 명명한 알츠하이머병과 밀접한 관련이 있는 특정 미세아교세포 집단인 “질병미세아교세포”가 존재함을 최초로 학술지 Cell에 보고하면서 뇌 내의 면역시스템을 담당하는 미세아교세포의 활성과 기능에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다 [6]. 그 뒤를 이어 펜실베니아 연구팀은 일반미세아교세포를 DAM으로 전환시킬 수 있는 유전자가 알츠하이머병 진행에 관여하는 핵심 유전자 리스트에 포함되어 있음을 Nature Genetics에 발표하였다 [7]. 이처럼 미세아교세포의 활성 변화가 질병과 밀접한 관련이 있다는 것이 알려지면서 본 연구실 또한 알츠하이머병에서 미세아교세포가 에너지 대사 과정의 손실을 통해 본래의 면역 기능이 상실됨을 규명하였고 인터페론 감마 (IFN-γ)의 주입을 통해 다시 에너지 대사 기능을 회복시켜 베타-아밀로이드를 제거하는 면역기능까지 되돌려 줄 수 있음을 Cell metabolism에 보고하였다 [8]. 따라서 이러한 연구들을 통해 신경염증에 관여하는 미세아교세포를 조절하는 것이 잠재력 높은 새로운 치료제 타겟이 될 수 있다고 사료된다.

...................(계속)

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