바이오인

1. 지금까지의 대뇌 피질 셀타입(cell type) 분류의 역사 개요 및 셀타입(cell type) 분류의 중요성

2. 새로운 셀타입(cell type) 분류의 방법론, 전사체 유전자 기반(transcriptomics)

3. 다른 양식(modalities)들에 의한 셀타입(cell type) 분류와의 일치 문제

4. 대뇌 피질 셀타입(cell type) 분류의 어려운 점

5. 확률 및 계층 구조로 정의된 대뇌 피질 셀타입(cell type) 정의

6. 대뇌 피질 셀타입(cell type)의 통합된 분류(ontology) 및 명명법(nomenclature)

7. 커뮤니티 데이터를 통합할 수 있는 셀타입(cell type) 지식 그래프(knowledge graph)

8. 분류(classification)의 유지 및 업데이트

9. 커뮤니티에 의한, 전사체 유전자를 기반 대뇌 피질 셀타입(cell type)의 분류 및 명명

현대 생물학의 기초 개념은 독일의 병리학자였던, 피르호(Rudolf Virchow, 1821-1902)의 세포 이론에서 출발했다고 볼 수 있으며, 이는 생물체의 구조, 번식, 그리고 병리학적 설명의 기본 단위를 세포로 보는 관점이다. 이 아이디어는 생물 조직을 구성하고 있는 세포들의 목록(catalogs)을 만들기 위한 첫 과정으로 그때 사용한 현미경을 통해서 이루어졌는데, Leeuwenhoek, Hooke, Schleiden와 Schwann 등의 과학자들에 의해서 이루어졌다. 

각 생물 종의 이러한 카탈로그 분류 및 그들의 지도는 세포 분류(cell taxonomies)를 보다 조직적으로 나눌 수 있었고, 그들의 공통된 특징을 바탕으로 그룹을 만들어 랭킹(ranks)과 계층구조(hierarchy)를 만들 수 있다. 분류법(taxonomies)은 중요하며, 그 이유는 이를 통해서 그 분야의 기초 개념을 확립하고, 조직적으로 지식을 쌓을 수 있기 때문이다. 이러한 노력의 핵심은, 공유되는 표현형 특징(phenotypic characteristics)을 잘 이해할 수 있도록, 정확하게 셀타입(cell type)을 정의하는 것이다. 

 

피르호의 이론(Virchow’s cell theory)은 신경계의 기본 구조 단위는 각 신경세포(neuron)에 있다고 주창한 뇌과학자 카잘(Cajal)의 ‘neuron doctrine’에 의해서 뇌신경 기관에 확대되었고, 그 이후, 많은 과학자들에 의해서 여러 생물 종의 신경계의 많은 셀타입(cell type)이 기술되었다. 하지만, 이 노력은 높은 차원의 인지 기능을 담당하고 있는 것으로 알려져 있는, 포유류 뇌의 가장 큰 부분을 차지하고 있는 대뇌 피질(cerebral cortex) 혹은 신피질(neocortex)에서 특히 어려움을 겪고 있었고, 그 이유 중 하나는 얇은 층으로 이루어져 있는 포유류의 신피질은 흥분(excitatory) 및 억제(inhibitory) 신경 세포로 구성되어 있는데, 카잘(Cajal)에 의해서 표현된, “뚫고 들어갈 수 없는 정글”이라고 불리워졌을 만큼 복잡한 회로를 가지고 있기 때문이다.

이 대뇌 피질의 구조는 다른 대뇌 피질 지역과 다른 포유류 종과 비교할 때 매우 유사하며, 이는 피질의 진화 과정 동안 반복 및 근간이 되는 기능이 같은 표준적 대뇌 피질 회로(‘canonical’ cortical microcircuit)를 설명하는 것으로 여겨진다.

 

100년이 지난 지금까지 서서히 이루어진 연구 결과를 통해서, 신피질의 신경세포(neurons), 아교세포(glial cells)들은 많은 셀타입(cell type)을 가지고 있음을 알 수 있었다. 그리고, 이 다른 셀타입(cell types)들은 대뇌 피질 내에서, 그들의 절대적 그리고 상대적 숫자를 기반으로, 기능 및 계산의 각 역할을 수행할 것으로 여겨진다. 카잘(Cajal)을 비롯한 많은 다른 연구자들의 조직 염색기법(histological stain)을 통해서 해부학적 분류(anatomical classification)가 이루어졌으며 (그림 1ac), 이러한 해부학적 분류는 수십 가지의 피라미드 모양 세포(pyramidal neurons), 짧은 축색 돌기세포(short-axon cells), 아교 세포(glial cells) 등이 분류되었고, 이는 다른 연구자들에 의해서 더 보충되었다. 하지만, 대뇌 피질 세포의 셀타입(cell type)을 어떻게 정의할 수 있을지, 그리고 각각의 셀타입(cell type)의 뇌 조직 속에서의 숫자에 대한 예측 등에 있어서 연구자들 사이에서 명확한 일치를 보지 못해 왔다.

 

최근 몇십 년 동안, 새로운 세포 모양, 미세구조(ultrastructural), 면역 조직학적염색(immunohistochemical), 전기생리학적인(electrophysiological) 방법 등을 통해서, 다른 셀타입(cell type)들의 발달 과정 중의 기원을 알 수 있게 되었고 (그림 1d-h), 감시 하의(supervised) 혹은 비감시 하의(unsupervised) 분류 방법을 통해서 좀 더 세밀한 대뇌 피질 세포의 표현형 측정(phenotypic measurements)이 가능하게 되었다. 

카잘(Cajal)의 고향 스페인에서 열린 2005 페틸라 회의(Petilla Convention)를 통해서 이루어진, 신피질의 억제 세포(inhibitory cell)의 분류 노력은 해부학적, 생리학적, 분자적인 특징을 설명할 수 있는 표준화된 용어를 만들 수 있었다. 

이것은 유용했지만, 연구자들이 그들의 연구에 적용하는 데에는 부족했고, 그 이유 중의 하나는 대뇌 피질 신경 세포의 표현형의 특징을 설명하는 데이터 양의 부족을 들 수 있다. 즉 초기의 많은 연구는 수십 개, 많으면 몇백 개 정도의 샘플(sample)을 기반으로 하였지만, 이는 거의 200억 개의 세포를 가진 인간 신피질에 비하면 많이 모자란 숫자이다. 

 

페틸라 회의(Petilla convention)의 성과라고 볼 수 있는 것은 아마도 아직 표준적으로 여러 다른 양식(modality)의 표현형 특징을 가진 셀타입(cell type)을 통합할 수 있는 한 가지의 분류 방법이 없다는 것을 깨닫는 것이다. 많은 연구자들이 여러 가지 다른 방법을 통해서 측정할 수 있는 독립적으로 정의될 수 있는 셀타입(cell type)의 존재에 대해서는 동의해 오고 있지만, 분류에 있어서 가장 바람직한 근거를 찾는 것에는 동의를 얻지 못해 왔다. 

원리적으로 보면 여러 기준을 사용할 수 있는데, 

1) 해부학적, 세포 간의 연결, 2) 각 세포의 세포막의 전기생리학적 성질, 3) 구조 및 생리학적 특징, 4) 분자적 표지(molecular markers), 5) 발생학적 근원(developmental origins), 6) 후생학적 상태(epigentic attractor states), 7) 종 간의 유사점을 찾는 진화적 접근(evolutionary approaches identifying homology across species) 등의 특징을 기반으로 하는 것이다. 

이상적으로는, 이 분류는 서로 모아져서 동의할 수 있으며, 근본적으로 겹칠 수 있어야 한다. 

즉, 해부학적, 분자적, 생리학적 특징을 바탕으로 한 분류 간에 근본적인 일치가 있어야 한다. 하지만 모두를 합친 분류 방법을 찾는 것은 쉽지 않으며, 문헌을 살펴보면, 특정 셀타입(cell type)으로 신경 세포를 배정함에 있어서 연구자들 간의 근본적 차이를 보여 왔다. 그리고, 심지어 전문가들 사이에서도 무엇이 실상(ground truth)을 구성하는지에 대해서 합의점을 찾지 못하기도 한다. 예를 들어, 많은 논문들에서 무엇이 샹들리에 세포(chandelier cell)인지에 대해서는 동의를 보이지만, 억제 세포들 중 중요한 부분을 차지하고 있는 바스켓 모양의 세포(basket cell)에 대한 개념은 불분명하다.