바이오인

유럽 EMA, 유전자치료제 비임상 체내분포 고려사항 관련 ICH 가이드라인 S12 – Step 5 발표

[첨단바이오포커스 제35호]

◈ 목차

국내동향

• 과기정통부, 해외 유수 바이오 데이터센터와의 글로벌 데이터 공유 기반 마련

• 식약처, 2023 융복합 의료제품 콘퍼런스 개최

• 복지부, 바이오헬스 신시장 창출을 위한 범정부 컨트롤타워 출범

• 식약처, 첨단바이오의약품 규제지원사업 캘린더 제공

• 식약처, 첨단바이오의약품 규제과학 상담 사례집 개정·발간

• 복지부, 2023년 제10차 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품심의위원회 개최

• 식약처, 아시아·태평양지역 바이오의약품 역량 강화에 앞장

• 식약처, '융복합 의료제품 허가·심사 처리 절차(공무원 지침서)' 개정 안내

• 식약처, '세포치료제 세포은행 평가 가이드라인(민원인 안내서)' 개정 안내

주요국 동향

미국

• OTP, 세포·유전자치료제 승인 후 안전성 및 유효성 데이터 수집 방법 및 접근법 관련 회의 녹취록 공개

• FDA, ZOLGENSMA􄟰 처방정보(USPI) 업데이트 관련 Supplement Approval letter 공지

• CBER, 재생의학 치료를 위한 자발적 합의 기준 승인 프로그램(SRP-RMT) 가이던스 공개

유럽

• EMA, CAT(Committee for Advanced Therapies) 10월 월간 회의 의제

• EMA, CHMP(Committee for Medicinal Products for Human Use) 10월 월간 회의 의제

• EMA, 나이 관련 황반변성 유전자치료제 '4D-150' PRIME 자격 요청 승인

• EMA, CAT(Committee for Advanced Therapies) 11월 월간 회의 의제

• EPAR(European Public Assessment Report) 업데이트 4건

일본

• PMDA, 제3회 표적특이성 in vivo 유전자치료제의 벡터에 관한 평가 방안 전문위원회 개최 및 관련 자료 게재

• PMDA, 재생의료 등 제품의 결함이 의심되는 증례보고 정보 공개

• MHLW, 제2회 약사·식품위생심의회 재생의료제품·생물유래기술부회 개최 안내

• MHLW, 「유전자 치료용 제품 등의 비임상 생체내 분포에 대한 고려사항」 가이드라인 배포

• MHLW, 「유전자 치료용 제품 등의 품질 및 안전성의 확보에 관한」 가이드라인 일부 개정 배포

• PMDA Updates (2023년 10월호) 게재

Key Issue

"유럽 EMA, 유전자치료제 비임상 체내분포 고려사항 관련 ICH 가이드라인 S12 – Step 5 발표"

유럽의약품청(EMA)은 최근 「ICH S12가이드라인: 유전자치료제 비임상 체내분포(biodistribution, BD) 고려사항-Step5」 을 발표했다. 해당 가이드라인은 유전자 치료제(gene therapy) 개발 과정에서 실시되는 비임상 체내분포(biodistribution, BD) 연구에 대한 조화된 권고사항을제공하기 위해 비임상 체내분포 평가의 전반적 설계에 대한 권고사항 및 비임상 개발 프로그램과 임상시험 설계를 지원하기 위한 체내분포(BD) 데이터의 해석과 적용 대한 고려사항을 제시하고 있다. 또한 3R 원칙(줄이기/개선하기/대체하기)에 따른 불필요한 동물 사용을 피하면서 유전자 치료제 개발을 촉진하는 방향으로 권장하고 있다. 유전자 치료제의 비임상 체내분포(BD) 연구는 유전자 치료제 개발에서 유전자치료제가 투여 후 신체의 어느 부분으로 이동(분포)하는지, 유전자 전달 벡터가 목표 조직에 정확히 도달하는지, 얼마나 오래 머무는지(지속) 그리고 유전자가 어떻게 표현되고 활성화 되는지, 어떻게 배출되는지 등을 파악하기 위해 필요한 과정이다. 이에 이번 달 Key issue에서는 유전자치료제 개발 과정에서 비임상 체내분포(BD) 평가시기와 항목, 비임상 체내분포(BD) 연구 설계 및 적용, 구체적인 고려사항 등에 대한 내용을 제시하는 ICH S12가이드라인을 소개하고자 한다.

◈본문

이달의 Keyissue

유럽 EMA, 유전자치료제 비임상 체내분포 고려사항 관련 ICH 가이드라인 S12 – Step 5 발표

본 지침서는 유럽의약품청(EMA)에서 2023년 4월에 발간한 'ICH S12 Guideline on nonclinical biodistribution considerations for gene therapy products'을 번역한 것으로, EMA가 번역과정에 참여한 것이 아니기에 공식적인 EMA자료가 아님을 밝힙니다. 본 가이드라인의 번역 중 직역, 의역 또는 오역으로 인해 표현이 적절치 않거나 이해하기 힘든 경우 원문을 참고하시기 바랍니다.

I. 서론(INTRODUCTION)

1.1. ICH S12 가이드라인의 목적 (Objectives of the ICH S12 guideline)

 본 가이드라인의 목적은 유전자치료(gene therapy) 제품 개발 시 비임상 체내분포(biodistribution, 이하 BD) 연구 수행에 관한 통일된 권고사항을 제공하는 것이다. 본 문서에는 비임상 BD 평가의 전반적인 설계에 대한 권고사항이 수록되어 있으며, 비임상 개발 프로그램과 임상시험 설계를 지원하기 위한 BD 데이터의 해석과 적용에 대한 고려사항도 제공하고 있다. 본 가이드라인의 권고사항은 3R(Reduce – 감소, Refine – 개선, Replace – 대체) 원칙에 따라 불필요한 동물 사용을 피하면서 유전자치료제(GT product) 개발을 촉진하기 위한 것이다.

1.2. 배경(Background)

 생체 내 (in vivo) 투여 후 유전자치료제의 BD 프로파일에 대한 이해는 비임상 개발 프로그램의 중요한 요소이다. BD 데이터는 대상 집단의초기 단계 임상시험을 뒷받침하는 비임상 약리학 및 독성학 연구의 해석·설계에 도움을 준다. 여러 규제기관이 BD 연구에 관한 권고사항을포함한 지침을 발표했으나, 본 문서는 비임상 BD에 대해 통일된 정의와 유전자치료제의 BD 평가를 위한 전반적인 고려사항을 제공한다. 유전자치료 분야의 과학적 발전과 함께 유전자치료제의 비임상 프로그램에 대해 규제기관과의 초기 논의에 비임상 BD를 반영하는 것이 권장되고 있다.

1.3. 적용 범위(Scope)

 본 가이드라인의 적용 범위에 속하는 유전자치료제에는 전달된 유전 물질의 발현(전사 또는 번역)에 의하여 그 효과를 매개하는 제품이 포함된다. 유전자치료제의 예로는 정제핵산(예 : 플라스미드, RNA), 전이유전자(transgene)를 발현하도록 만들어진 유전자 변형 미생물(예 : 바이러스, 박테리아, 곰팡이)(숙주 게놈을 편집하는 제품 포함), 생체 외(ex vivo) 유전자 변형 인간 세포 등을 들 수 있다. 본 가이드라인에서는특정한 전사 또는 번역 과정 없이 생체 내에서 숙주 세포 게놈을 변경하는 제품(즉, 비 바이러스적 방법에 의한 뉴클레아제와 가이드 RNA 전달)에 대해서도 다루고 있다. 또한 현재 특정 지역에서는 유전자치료 영역으로 간주하지 않는 전이유전자를 발현하지 않는 종양용해(oncolytic) 바이러스에도 본 가이드라인을 적용할 수 있다.

 본 가이드라인은 예방 백신에는 적용되지 않는다. 생명공학 기반 제조 공정을 사용하지 않고 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 또는 그 유사체도 본 가이드라인의 적용 범위에 해당하지 않는다.

 배설물과 분비물(대변, 소변, 타액, 비인두액 등), 또는 피부(농포, 궤양, 상처)를 통해 유전자치료제가 체외로 배출되는 것을 "쉐딩(shedding)"이라 한다. 유전자치료제의 비임상 쉐딩 프로파일 평가는 본 가이드라인의 적용 범위에서 벗어나는 것이며, 유전자치료제의 게놈 삽입 및 생식세포 삽입에 대한 평가도 적용 범위에 해당되지 않는다. 본 가이드라인의 적용 범위에 해당하지 않은 비임상 데이터에 대한고려사항은 기존의 ICH 가이드라인에서 확인할 수 있다.

2. 비임상 체내분포의 정의(Definition of nonclinical BD)

 BD는 투여 부위와 체액(예 : 혈액, 뇌척수액, 유리체액)을 포함한 표적 및 비표적 조직 내 유전자치료제의 체내분포, 지속, 배출을 뜻한다. 비임상 BD 평가에서는 수집된 표본에서 유전자치료제 및 전달된 유전 물질을 검출하기 위한 분석 방법을 사용하며, 유전 물질의 발현 산물을검출하는 방법이 포함될 수 있다.

3. 비임상 체내분포 평가 시기(Timing of nonclinical BD assessment)

 BD 데이터는 비임상 약리학 및 독성학 결과 평가·해석에 이용할 수 있어야 한다. 또한 비임상 데이터는 최초 임상시험의 설계를 위한 자료로 활용할 수 있기에(섹션 6 참고), 임상시험을 시작하기 전 비임상 BD 평가를 완료하는 것이 중요하다.

4. 비임상 체내분포 연구 설계(Design of nonclinical BD studies)

4.1. 일반적 고려사항(General considerations)

 BD 평가를 위한 비임상 연구는 독립적인 연구로 수행하거나 비임상 약리학 및 독성학 연구와 연계하여 수행할 수 있다. 따라서 본 문서의 "BD 연구"라는 용어는 이와 같은 두 가지 연구 방법을 모두 포함하고 있다. 비임상 BD 연구는 의도한 유전자치료제를 투여한 후 생물학적으로 관련성이 있는 동물 종 또는 모델(섹션 4.3 참고)에서 이루어져야 한다(대체할 수 있는 상황은 섹션 4.2 참고). 투여 경로(route of administration, ROA)는 의도된 임상 ROA를 최대한 반영하고, 의도된 용량 수준은 BD 프로파일의 충분한 특성을 나타낼 수 있어야 한다. (섹션 4.5 참고).

 BD 평가의 데이터 품질, 완전성, 신뢰성 검증도 중요하다. 비임상 BD 연구에서 우수실험실관리기준(Good Laboratory Practice, GLP)을 따르지 않는 것은 원칙적으로 허용되나, BD 평가가 GLP에 따른 독성학 연구의 일부로 수행될 때는 모든 평가 및 표본 수집 절차가 GLP를 준수하는 것이 중요하다. BD 표본 분석은 비GLP 방식으로 수행할 수 있다. 생체 외 유전자 변형 세포 제품과 관련된 고려사항은 섹션 5.4에서확인할 수 있다.

4.2. 시험 물질 (Test article)

 비임상 BD 연구에서 투여하는 시험 물질은 제조 공정, 주요 제품 특성(예 : 역가), 최종 임상 제형을 고려하여 의도된 임상용 유전자치료제를 대표하는 것이어야 한다. 일부 상황에서는, 임상 유전자치료제와 벡터는 동일하나 다른 전이유전자와 발현 마커 유전자로 구성된 치료제(예: 동일한 혈청형 아데노 부속 바이러스 벡터 및 형광 마커 단백질 전이유전자의 발현을 지시하는 촉진유전자)에서 얻은 비임상 BD 데이터를 활용해 BD 프로파일을 지원할 수 있다(섹션 5.7 참고).

4.3. 동물 종 또는 모델(Animal species or model)

BD 평가는 유전 물질의 전달과 발현을 지원하는 생물학적으로 관련성이 있는 동물 종 또는 모델에서 수행되어야 한다(주 1). 선택 요소에는유전자치료제의 조직 친화성, 유전자 전달의 효율성, 표적 및 비표적 조직/세포 내의 전이유전자 발현의 차이가 포함될 수 있다. 복제 가능한 바이러스 벡터를 사용하는 경우 동물 종 또는 모델에서도 벡터 복제가 가능해야 한다는 것이 중요하다.

 종, 성별, 연령, 생리학적 상태(예 : 건강한 동물 대 유병 모델)가 BD 프로파일에 미치는 영향 또한 중요하다. 동물에게 투여한 벡터 및/또는발현 산물에 대해 면역반응이 발생할 가능성도 고려할 필요가 있다. (섹션 5.3 참고).

4.4. 동물 집단 크기 및 성별(Group size and sex of animals)

 종합적인 BD 평가를 뒷받침하기에 정해진 표준 채취 시점에서 성별로 적절한 수의 동물(해당하는 경우)에 대한 평가가 이루어져야 한다(주2). 3R의 원칙에 따라 전체 동물의 수는 여러 연구에서 집계될 수 있다. 해당하는 경우, 여러 연구에서 결합한 데이터의 사용뿐만 아니라 각시점에 평가된 동물의 수에 대한 타당성을 제시해야 한다. 한가지 성별만 평가할 때도 타당성을 제시해야 한다.

4.5. 투여 경로와 투여량 선택(Route of administration and dose level selection)

 유전자치료제의 ROA는 형질도입된 세포의 유형과 면역 반응과 같이 BD 프로파일에 영향을 미칠 수 있으므로 가능한 의도된 임상 ROA를사용하여 유전자치료제를 투여해야 한다(주 3). 선택된 유전자치료제의 투여량은 약리학 및 독성학 평가와 해석을 돕기 위해 BD 프로파일의 특성화 가능한 수준이어야 한다. 평가된 최대 투여량은 독성학 연구에서 예상되는 최대 투여량 수준으로 한다(일반적으로 동물 크기, ROA/해부학적 표적 또는 유전자치료제의 농도에 따라 제한됨). BD 평가를 위한 투여량이 예상된 최대 임상 용량 수준과 같거나 이를 초과해야 하지만, 독성학 연구에서 투여된 최대 용량은 초과해서는 안된다는 점이 중요하다.

4.6. 표본 수집(Sample collection)

 표적 및 비표적 조직과 체액의 표본 수집 절차는 오염 가능성을 최소화하도록 설계되어야 한다. 각 동물(운반체 대조군(vehicle control)과유전자치료제를 투여한 동물)에서 얻은 표본을 적절히 보관하고 표본 수집 절차를 문서화하는 등 사전에 정해진 절차를 따르는 것이 중요하다. 비임상 BD 연구 중 표본 수집 시기는 유전자치료제 농도의 시간적 변화를 특성화할 수 있는 적절한 시점이어야 한다. 항정 상태(steady-state) 기간을 종합적으로 파악하거나 지속성을 추산하기 위해 필요한 경우 측정 시점을 연장할 수 있다. 해당하는 경우 반복 투여후 유전자치료제의 농도를 평가할 수 있는 시점을 포함하는 것에 대한 고려도 이루어져야 한다.

 복제가능 벡터의 경우에는 벡터 복제로 인한 표본의 2차 최고농도 및 후속 배출(clearance) 단계의 포착을 위한 표본 수집 시점도 포함되어야 한다.

 수집된 표본에는 다음과 같은 조직/체액 패널이 포함되어야 한다 : 주사 부위(들), 생식선, 부신, 뇌, 척수(경추, 흉추, 요추), 간, 신장, 폐, 심장, 비장, 혈액. 이 패널은 벡터 종류, 조직 친화성, 발현 산물, ROA, 질병의 병태생리, 동물의 성별 및 연령 등 추가적인 고려사항에 따라 확장될 수 있다. 예를 들어, 말초 신경, 후근신경절, 뇌척수액, 유리체액, 배액림프절, 골수, 눈, 시신경 등을 추가적인 조직/체액에 포함할 수 있다. 최종 표본 수집 패널에 대한 결정은 유전자치료제, 대상 임상 모집단, ROA, 기존 비임상 데이터에 대한 이해를 바탕으로 이루어져야 한다. 수집된 표본은 발현 산물 존재 분석에도 활용할 수 있다. 이러한 평가와 관련된 고려사항은 섹션 5.2에서 확인할 수 있다.

...................(계속)

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