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[첨단바이오포커스 제39호] 유전자치료제의 초기 임상개발 전략과 동향

◈본문

유전자치료제의 초기 임상개발 전략과 동향

• 1.서론

오랜 기간의 연구개발 과정에서의 좌절과 성공을 거친 유전자치료제 개발은 2012년 LPL(lipoprotein lipase) 유전자의 결핍에 의한 가족성고지혈증에 대하여 아데노연관바이러스(adeno-associated virus, AAV) vector를 이용한 유전자치료체인 Glybera가 유럽에서 시판 승인된 이후, 2017년에 미국 FDA에서 RPE65 유전자 결핍에 의한 레베르 선천성 흑암시(Leber Congenital Amaurosis)에 대한 in vivo 유전자치료제인 Luxturna(voretigene neparvovec)와 B세포 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)에 대한 Kymriah(tisagenlecleucel)라는 CAR-T 세포치료제(Chimeric Antigen Receptor T cell Therapy)를 시판 승인하면서 세포 및 유전자치료제의 본격적인 시대를 열게 되었다. 

  임상현장에서의 유전자치료제에 대한 관심은 CAR-T 세포치료제의 성공과 더불어 2019년 AAV 벡터 기반인 척수성 근위축증(spinal muscular atrophy)에 대한 유전자치료제인 Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)의 승인으로 기인하여 많은 연구자 및 바이오기업들의 세포 및 유전자치료제에 대한 개발에 더욱 더 집중하게 하는 계기가 되었다. 2022년 FDA에서 승인된 B형 혈우병 유전자치료제인 Hemgenix(etranacogene dezaparvovec)나, 2022년 유럽, 2023년 미국 FDA에서 승인된 A형 혈우병에 대한 유전자치료제인 Roctavian(valoctocogene roxaparvovec)의 개발 성과는 이러한 유전자치료제의 개발과 상업화와 관련된 주요한 이슈들이 극복되었거나, 적어도 세계적으로 세포 및 유전자치료제 개발과 관련된 생태계가 수용 가능한 상황임을 보여주고 있다. 2023년 4분기에는 겸상 적혈구 빈혈증과 수혈 의존성 베타 지중해 빈혈을 적응증으로 하는 유전자 편집 CRISPR 기반 치료제인 Casgevy(exagamglogene autotemcel)가 미국과 영국에서 승인되어 유전자치료제 개발을 가속화시키고 있다. 현재까지 미국 FDA에서 35개의 세포 및 유전자치료제 품목이 승인되었으며, 2023년에만 5개의 유전자치료제와 3개의 세포치료제 품목이 승인된 것은 현재 세포 및 유전자치료제의 개발이 얼마나 활발하게 진행되고 있는지를 보여주고 있다. 또한, 2023년에는 CRISPR 기반의 유전자치료제 뿐 아니라 Herpes simplex virus를 벡터로 사용한 이영양성 수포성 표피 박리증(dystrophic epidermolysis bullosa)에 대한 유전자치료제인 Vyjuvek(beremagene geperpavec)이 FDA에서 승인되어

유전자치료제의 작용기전 및 전달 벡터의 적용이 더욱 다양화되었다.

  유전자치료제의 주요한 적용대상은 희귀 유전질환이다. 희귀질환에 대한 유전자치료제 개발에 대한 관심은 점차 높아지고 있지만, 10,000가지가 넘는 희귀질환 중에서 대부분은 질환 단독으로는 전 세계에서 수백 명에서 수천 명에게서만 발생하기 때문에 기업이 스스로 희귀질환에 대한 유전자치료제를 개발하고 시장에 출시하는데 드는 막대한 자원을 투자하기 어려운 상황이다. 이 과정에는 십수년의 연구와 막대한 비용이 필요하기 때문이다. 희귀질환에 대한 연구 프로그램을 지원하는 재단이나 단체 또는 민간 주도의 연구기금은 장기간에 걸친 개발을 위한 지원과 운영의 비효율성, 재정적 문제에 대한 고민에 직면하게 된다. 이러한 문제점들을 해결하고자 현재까지 확보된 유전자치료제 개발 기술을 최대한 활용하여 고비용의 유전자치료제 개발 과정을 효율화하고자 하는 여러 다양한 시도가 이루어지고 있다.

• 2.플랫폼벡터 유전자치료제 개발

  바이러스를 벡터로 사용하여 치료용 유전자를 목표로 하는 세포에 전달시키는 것을 포함한 새로운 유전자전달 기술들은 희귀 유전질환 환자에게 유전자치료에 대한 기대를 높여주고 있다. 기존에 확립된 유전자전달 기술을 플랫폼으로 하여 초기 단계의 유전자치료제 개발을 효율화하고자 하는 시도 중 하나로서 미국 국립보건원(NIH)이 수행하는 Paving the Way for Rare Disease Gene Therapie(PaVe-GT) 파일럿 프로젝트를 소개하고자 한다.

  미국 NIH 산하의 국립중개과학발전센터(National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS)에서는 2019년부터 NIH의 다른 산하 기관인 National Human Genome Research Institute, National Institute of Neurological Disorders and Stroke 등과 함께 플랫폼 벡터 접근법을 이용하여 초기 임상시험 효율성을 높일 수 있는지에 대한 가설을 평가하기 위하여 PaVe-GT 파일럿 프로젝트를 수행하고 있다. PaVe-GT 프로젝트의 목표는 여러 희귀질환에 대한 유전자치료 임상시험에서 동일한 유전자전달 시스템 및 제조 방법을 사용한 결과를 테스트하는 것이다. 좀 더 구체적으로 살펴보면, PaVe-GT 연구진은 가장 일반적인 유전자전달 벡터인 아데노연관바이러스(AAV)를 사용하여 4가지 희귀 유전질환에 대한 유전자치료제를 개발하고 있다. 각 질병은 현재 NIH Clinical Center에서 연구되고 있는데, 여기에는 두 가지의 선천성 근육질환/신경근접합장애(Dok7 결핍, 콜라겐 Q 결핍)와 두 가지의 유전성대사질환(프로피온산혈증, 메틸말론산혈증)이 포함되어 있다. 플랫폼으로 기능을 하기 위한 조건으로는 동일한 벡터(AAV9)사용, 동일한 생산공정(시설, 공정, 정제 등), 그리고 동일한 팀에서 수행하는 것으로 필요로 한다.

  PaVe-GT 팀은 한 번에 다양한 질병을 대상으로 하여 유전자치료제 개발을 위한 임상시험의 효율성을 개선하고 희귀 유전질환에 초점을 맞춘 유사한 유전자치료 프로젝트를 위해 표준화된 모형을 개발하고자 시도하고 있다. PaVe-GT에서 수행한 프로세스를 통해 희귀 유전질환에 대한 유전자치료제를 개발하고자 하는 다른 연구팀들이 혜택을 받고 배울 수 있도록 하는 접근방식을 적용하면서 과학 및 규제에 대한 경험을 공개적으로 공유하고 있다. 이러한 공개 범위에는 전임상 독성시험 및 생체내 분포시험 연구, 제조공정 및 임상시험계획승인신청(Investigational New Drug, IND), 미국 FDA와의 커뮤니케이션 및 기타 기술문서를 포함한 규제 문서에서 얻은 교훈 등이 포함된다.

  NCATS는 희귀 대사질환인 프로피온산혈증을 치료하기 위한 PaVe-GT의 AAV9-hPCCA(NCATS-BL0746) 임상시험용 유전자치료제에 대하여 2022년 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation, ODD)을 받았는데, FDA부터의 ODD는 PaVeGT 프로젝트 연구진의 주요한 성과 중 하나이다. ODD는 새로운 약물이나 치료법이 임상현장에서 출시되는 것을 촉진하는 재정적인 인센티브를 제공한다. 이러한 인센티브에는 300만 달러 이상의 비용이 소요되는 FDA의 신약 품목 허가 신청(New Drug Applications, NDA) 또는 생물학적제제 허가 신청(Biologics License Applications, BLA) 비용에 대한 면제가 포함되어 있다. 개발기업은 또한 세금 공제과 더불어 7년간 희귀의약품을 독점적으로 판매할 수 있는 혜택이 주어지게 된다. NCATS는 또한 프로피온산혈증에 대한 희귀소아질환(Rare Pediatric Disease, RPD) 지정을 받았는데, 이는 의약품이 승인될 때 부여될 수 있는 우선 검토 바우처를 받기 위한 핵심 단계이다. 이 바우처는 희귀질환 치료제 개발에 대한 또 다른 인센티브 역할을 하게 된다. 다른 제품에 대한 이후 마케팅 응용프로그램의 우선순위 검토를 받는 데에도 사용할 수 있다. 또 다른 중요인 PaVe-GT의 목표는 희귀질환 환자들이 개발 프로세스를 보다 효율적이고 쉽게 접근할 수 있도록 하는 것이다. 국제 학술지 'Human Gene Therapy'에 게재된 논문에서, 연구팀은 ODD와 RPD 응용프로그램에 대하여 편집된 사본을 공개했으며, 또한 유전자치료제를 개발하고 있는 다른 연구진을 위하여 PaVe-GT 모델의 템플릿을 제공하고 있다. 이러한 PaVe-GT 연구진은 그들이 연구와 개발 과정에서 확보한 정보들이 다른 연구진 또는 기업에 규제 프로세스를 탐색하는데 도움을 주고, 희귀 유전질환에 대한 유전자치료제를 개발하는 기업들에게 더 많은 자극이 되어 희귀질환 환자에게 의미 있는 치료법을 더 빨리 제공할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

• 3.세포 및 유전자치료제의 다양한 버전의 umbrella trial 
  

  최근 들어 세포 및 유전자치료제의 개발이 활성화되면서 나타나는 또 다른 현상으로 하나의 질병에 대하여 여러 버전의 세포 또는 유전자치료제의 개발을 위한 초기 임상시험 실시 사례가 많아지고 있다는 것이다. 이러한 변화에 적절하게 대응하기 위하여 2022년 11월 미국 FDA에서는 "다중 버전의 세포 및 유전자치료제 초기 단계 임상시험에 대한 지침(Studying Multiple Versions of a Cellular or Gene Therapy Product in an Early-Phase Clinical Trial)"을 발표하였는데, 이는 첨단재생의료 치료제의 규제 및 개발의 진행 과정을 위한 FDA의 일련의 조치 중 가장 최신의 지침 중 하나로서, 동일한 임상시험에서 단일 질환에 대하여 여러 버전의 치료제를 연구하려고 하는 개발자를 위한 권장사항을 담고 있다.

  이 지침은 초기 단계 임상시험에만 한정되어 적용되며, 단일 umbrella trial에서 여러 치료제에 대한 안전성 및 유효성에 대한 예비 데이터를 수집할 수 있도록 하고 있다. 이를 통하여 연구책임자는 후기 단계의 임상시험에서 집중적으로 개발하여야 하는 치료제의 버전을 평가할 수 있게 된다. 이러한 유형의 umbrella trial을 통하여 제품개발에 대한 유연성과 효율성을 확보할 수 있다. 임상연구에 대한 반복적인 시도를 대신하여 여러 버전의 세포 또는 유전자치료제를 병렬로 연구할 수 있으며, 이를 통해 더 안전하거나 더 효과적일 수 있는 치료제의 대체 버전을 신속하게 식별하여 초기 임상개발을 간소화할 수 있다. 그러나, 이러한 임상시험은 연구군 간의 통계적으로 유의한 효능에 대한 차이의 증거로 제공될 수 없고, 치료제 품목승인(BLA)의 자료로도 유효하지 않다. 대부분 경우에 있어 다수의 임상시험에 포함된 각 임상시험용 치료제는 별도의 임상시험용 의약품(IND)으로 제출하는 것이 필요하다. 한가지 중요한 것은 이 문서에서 치료제의 어떠한 변경 사항이 '세포 또는 유전자치료제의 버전'으로 확인할 수 있고 어떠한 변경 사항은 그렇지 않은 지를 강조하고 있다는 점이다(표1).

표 1│초기단계 임상시험에서의 세포 또는 유전자치료제의 버전

 새로운 지침의 세포 또는 유전자치료제의 초기 단계 umbrella trial을 고려하는 개발자를 위한 몇 가지 주요 권장 사항은 다음과

같다.

• ✔︎이 지침은 초기 단계의 연구로 제한되며, 그 외의 연구에 대해서는 생물학적제제평가및연구센터(Center for Biologics Evaluations and Research, CBER)에 문의해야 한다. 
  

• ✔︎IND의 의뢰자(sponsor)는 제조에 대한 책임을 지고 있으며, 제품의 모든 버전에 대한 화학, 제조 및 관리(Chemistry, Manufacturing and Control, CMC) 및 약리/독성(Pharmacology/Toxicology, P/T)에 대한 세부 정보도 제공해야 한다. 
  

• ✔︎제품의 각 버전에 대하여 별도의 IND를 제출해야 한다. 제품 A에 대한 1차 IND(IND A)가 있어야 하며, 여기에는 포괄적 임상시험에 대한 모든 임상 정보도 포함되어야 한다. 후속 제품에는 2차 IND(IND B, IND C 등)으로 표시되어야 한다.
  

• ✔︎시험의 한쪽 부문(arm)이 보류 상태(hold)가 되면 1차 IND가 부분 보류 상태가 된다. 
  

• ✔︎안전성 보고서는 1차 IND와 더불어 특정 2차 IND 및 기타 관련 2차 IND로 제출한다. 2차 IND에서의 보고서는 중복하여 표기하게 된다.

...................(계속)

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