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연 구 결 과  개 요

논문명

BRC-mediated RNAi targeting of USE1 inhibits tumor growth in vitro and in vivo

저  자

이창환 교수 (교신저자/울산대, 서울아산병원), 이종범 교수 (교신저자/서울시립대), 김혜진 (공동 제1저자/서울시립대), 이연경 박사 (공동 제1저자/울산대, 서울아산병원), 한경호 박사 (공동저자/울산대, 서울아산병원), 전현수 (공동저자/서울시립대), 정인호 (공동저자/울산대, 서울아산병원), 김상엽 박사 (공동저자/울산대, 서울아산병원)

1. 연구의 필요성

 ○ 폐암은 가장 흔한 악성 종양 중의 하나로, 국제적으로 연간 100만 명 이상의 사망 원인으로 지목되고 있으나 특별한 자각 증상이 없고 대부분 암이 많이 진행된 상태 또는 다른 부위까지 전이된 상태에서 발견되기 때문에 지난 수 십 년간의 조기진단 및 치료 기술 개발 노력에도 불구하고 완치율이 30% 이하로 예후가 매우 좋지 않음.

 ○ 폐암에 대한 특이성과 민감성을 모두 갖는 효과적인 유전자 치료제의 개발이 시급함.

 ○ 본 연구진은 지난 2017년 중견연구자지원사업의 지원을 통해 폐암 형성에 중요한 역할을 하는 신규 표적단백질(USE1)을 찾아내 폐암의 진행 및 전이를 효과적으로 조절할 수 있는 새로운 작용 메커니즘을 규명하였음. 

 2. 연구내용 

 ○ 폐암 형성에 중요한 역할을 하는 신규 표적단백질(USE1)에 대해 최근 각광받는 RNA 기반 유전자 치료제를 적용하기 위해 USE1에 대한 RNA 수준의 표적 염기서열을 확보함.

 ○ 생체 친화적 RNA 기반 치료제의 체내 효과를 극대화하기 위해, 복제 효소 기반 자가조립 기술로 세포 내로 들어가기에 용이한 수준의 크기를 유지하면서도 대량의 약물을 탑재할 수 있는 나노구조체를 합성함.

 ○ 합성된 RNA 기반 나노구조체는 내부적으로 단단히 결합된 구조적 특성으로 체내 환경에서 높은 안정성을 보였으며 체내 유전자 절단 효소를 이용한 약물의 선택적 방출을 유도하여 탑재된 유전자 치료 약물의 효과적, 지속적인 방출을 구현함.

 ○ USE1을 표적으로 한 RNA 기반 치료제는 세포 수준에서 표적 단백질에 대한 선택적 발현 억제를 일으키며 USE1의 발현 억제는 폐암 세포의 전이와 침투 능력을 억제하는 것을 확인함.

 ○ 단백질 수준에서의 세포 사멸 관련 인자 및 세포 주기의 분석을 통해 이러한 현상은 USE1의 발현 억제로 인한 세포 주기 정지에 기인하며 결과적으로는 세포의 사멸을 유도함을 밝힘.

 ○ 이종이식을 통해 구현한 사람의 폐암을 갖는 동물모델에서도 세포 수준에서의 결과가 재현됨을 밝힘. RNA 기반 나노구조체가 체내 독성을 일으키지 않으면서도 효과적으로 폐암 세포를 사멸시키는 결과를 확인하였으며, 암 조직 내에서의 USE1 발현 억제와 이로 인한 종양 크기 감소가 효과적으로 일어나는 것을 확인함.

3. 연구성과/기대효과

 ○ 본 연구는 폐암의 전이와 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 USE1을 처음으로 유전자 치료의 표적으로 삼아 동물 모델 내 폐암 억제 효과를 확인한 연구임.

 ○ 생체친화적 RNA 기반 유전자 치료제의 결합을 통해 기존 유전자 치료제의 불안정성, 낮은 치료 효율, 높은 비용, 잠재적인 독성의 한계점을 극복하고 동물 모델에서 탁월한 항암치료 효과를 나타냄.

 ○ 폐암 조직 내 USE1의 효과적인 억제뿐만 아니라 이에 기인한 세포주기 정지, 세포 사멸의 작용 기전을 확인함으로써 폐암의 발병 및 발전 기전에 대한 이해를 기반으로 한 치료를 가능하게 함.

 ○ 폐암 유전자 치료의 임상적 적용과 효과적인 치료를 앞당기는 데에 기여할 것으로 기대됨.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구팀은 울산대 의대와 서울시립대의 공동연구로 이루어졌습니다. 지난 2017년, 울산대 의대 이창환 교수 연구실에서 폐암 형성에 중요한 역할을 하는 신규 표적 단백질(USE1)을 찾아내 폐암의 진행 및 전이를 효과적으로 조절할 수 있는 새로운 작용 메커니즘을 발견하였습니다. 

또한 같은 해, 이종범 교수 연구실에서 기존 항암 유전자치료제의 한계점인 생체 내 불안정성, 높은 가격, 낮은 치료 효율을 극복하고 생체고분자인 RNA가닥의 자가조립을 이용한 생체친화적 항암 유전자 치료제를 개발하였습니다.

두 연구실은 폐암 특이적 신규 표적단백질 USE1을 표적으로 하여 RNA 기반 유전자 치료제를 합성한다면 폐암에 효과적일 것으로 기대하고 공동 연구를 시작하였습니다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

본 연구는 폐암의 전이와 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 USE1 유전자를 표적으로 삼아 동물 모델 내 폐암 억제 효과를 확인한 연구입니다. 

또한 최근 각광받는 생체 친화적 RNA 기반 유전자 치료제의 결합을 통해 기존 유전자 치료제의 불안정성, 낮은 치료 효율, 높은 비용, 잠재적인 독성의 한계점을 극복하고 동물모델에서 탁월한 항암 효과를 나타내었습니다. 

또한, 폐암 조직 내 USE1의 효과적인 억제 뿐만 아니라 이에 기인한 세포주기 정지, 세포 사멸의 작용 기전을 확인함으로써 폐암의 발병 및 발전 기전에 대한 이해를 도모하였습니다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

폐암 유전자 치료의 임상적 적용과 효과적인 치료를 앞당기는 데에 큰 기여를 할 것으로 기대됩니다. 또한 전 세계적으로 새로운 종양 특이적 인자가 지속적으로 발견됨에 따라 다양한 종류의 암에 대해서 RNA 기반 유전자 치료제를 적용하여 기존 유전자 치료제의 불안정성, 낮은 치료 효율, 높은 비용, 잠재적인 독성의 한계점을 극복하고 효과적인 항암 치료를 구현할 수 있을 것으로 기대됩니다.

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