바이오인

집먼지진드기 원인 아토피피부염, 새로운 치료제 실마리 찾았다

- 집먼지진드기에 의한 염증을 효과적으로 조절할 수 있는 신규 면역인자 발굴

□ 집먼지진드기에 의해 유발되는 민감성 중증 만성 아토피피부염의 새 표적 치료길이 열렸다.

□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 경북대학교 의과대학 최영애, 장용현, 김상현 교수 연구팀이 집먼지진드기에 의해 유발되는 민감성 중증 만성 아토피피부염의 악성 고리를 담당하는 중요한 인자를 발견했다고 밝혔다.

□ 아토피 환자에서의 집먼지진드기 양성률은 68.8%에 이르지만, 복합적인 항원성으로 인해 특이적인 기전에 대한 연구가 부족한 실정이다.

○ 특히 각질형성세포는 각종 염증 매개 인자를 분비해 주위의 면역세포와 지속적으로 상호 작용함으로써 질환의 악화 혹은 만성화를 유도하는데, 수많은 연구에도 불구하고 아직까지 집먼지진드기에 의해 각질형성세포로부터 분비되는 항원-특이적 인자의 발굴 및 아토피피부염의 면역 활성에서의 역할 검증은 매우 미흡한 상황이다.

□ 이에 연구팀은 집먼지진드기 항원으로 자극된 각질형성세포에서 분비되는 수많은 인자 중 IP-10 (Interferon-γ-inducible protein-10, CXCL10)이 가장 높은 수준으로 분비되는 것을 확인하고 그 역할을 검증하고자 했다.

○ 실험 결과, 아토피피부염 병소에서 IP-10 발현 수준은 아토피의 대표적 임상 징후인 피부 두꺼워짐, 홍반, 염증을 동반한 각질 증가에 결정적인 영향을 미쳤고, 알레르기 질환의 중요지표인 Th2-세포 매개 면역을 직접적으로 조절하는 것을 확인할 수 있었다.

□ 이번 연구의 핵심은 IP-10 인자가 병소 지역으로 침윤된 림프구를 활성화시켜 아토피피부염을 악화시키고 만성화시키는 중요 악성루프-유도 인자로서 작용한다는 사실을 규명했다는 데 있다.

○ IP-10 인자를 제어하면 새로운 개념의 아토피피부염 표적치료제 개발이 가능하다.

□ 김상현 교수는 “현재 연구팀은 IP-10을 효과적으로 제어하며 독성이 적고 피부 침투가 우수한 신약후보 물질을 개발 중으로 약물의 물성을 개선하기 위해 나노-약물 결합체를 합성 중에 있다”며, “향후 중증/난치성 아토피피부염 환자의 치료에 적용할 수 있을 것이라 기대된다”고 말했다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발 및 중견연구자지원사업으로 수행된 이번 연구의 성과는 알레르기 분야의 최상위 국제학술지인 ‘알러지(Allergy)’ 8월 7일 자로 온라인 게재되었다.

주요내용 설명

1. 연구의 필요성

○ 아토피피부염은 전 세계적으로 15-25%의 유병률을 보이는 질환으로서 지난 20년간 지속적으로 증가하고 있다. 특히 한국의 소아 아토피피부염의 유병률은 1995년의 8.8%에서 2015년 12.7%로 증가 추세를 보이고 있다.

○ 집먼지진드기는 가장 중요한 아토피피부염의 원인 항원으로 알려져 있으며 아토피피부염을 가진 어린이들은 흡입항원에 감작될 위험이 높고, 50% 이상이 천식, 75% 이상이 비염으로 진행하는 알레르기 행진(allergic march)이 시작된다.

○ 아토피 환자에서의 집먼지진드기 양성률은 68.8%에 이르지만, 복합적인 항원성으로 인해 특이적인 기전에 대한 연구가 부족하다.

○ 아토피피부염은 T-세포 매개 기전이 병인 발생에 주요한 역할을 하는데, Th2 반응이 주가 되지만 이외에도 Th22, Th17, Th1 등 다양한 면역반응이 병인에 관련될 수 있다.

○ 표피를 구성하는 각질형성세포는 구조적으로는 외부항원의 침입에 대한 최전방 세포 방어벽 역할을 수행하고, 기능적으로는 질환의 악화 혹은 만성화를 유도하는 중요세포다.

○ 각질형성세포는 각종 염증 매개 인자를 분비해 주위의 면역세포와 지속적으로 상호 작용함으로써 질환의 악화 혹은 만성화를 유도한다.

○ 수많은 연구에도 불구하고, 아직까지 집먼지진드기에 의해 각질형성세포로부터 분비되는 항원-특이적 인자의 발굴 및 아토피피부염의 면역 활성에 있어 역할 검증은 매우 부족하다.

2. 연구내용

○ 본 연구는 집먼지진드기-민감성 아토피피부염 악화에 기여하는 각질형성세포-유래 특이적 인자를 발굴하여 Th2 면역 조절자로서의 역할을 검증하고자 하였다.

○ 집먼지진드기 항원으로 자극된 각질형성세포에서 분비되는 수많은 인자 중 케모카인인 Interferon-γ-inducible protein 10 (IP-10, CXCL-10)이 가장 높은 수준으로 분비되는 것을 확인하였다.

○ 아토피피부염 환자의 피부조직에서 검증한 결과, 집먼지진드기 감작율이 높은 아토피피부염 환자의 표피에서 IP-10 발현이 특이적으로 증가되었다. 또한, 아토피피부염 병소에서 IP-10 발현 수준을 변화시키면 피부 두꺼워짐, 홍반, 각질증가를 포함하는 피부증상과, Th2 림프구 증가, 혈청 IgE 및 IL-4 증가를 포함하는 면역학적 지표 증가 같은 아토피피부염 증상 악화를 시사하는 인자들이 변화되었다.

○ 면역반응의 주요 조절자인 T-세포에 대한 IP-10 자극은 알레르기 염증반응의 중요 조절자인 IL-4를 분비하는 Th2 세포의 분화와 이동 및 활성화에 영향을 미친다는 것을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과

○ 본 연구를 통해 손상된 피부장벽을 통해 침투한 집먼지진드기 항원에 의해 활성화된 각질형성세포로부터 IP-10이 분비되고, IP-10은 병소지역으로 침윤된 림프구를 활성화시켜 아토피피부염을 악화시키고 만성화시키는 중요 악성루프-유도 인자로서 작용한다는 사실을 규명하였다.

○ 집먼지진드기는 그 항원의 복합성으로 인해 동시에 여러 가지 경로를 활성화시키므로 그 기전의 제어가 쉽지 않다. 따라서 본 연구의 결과는 동시다발적인 항원 자극에도 불구하고 집먼지진드기 특이적인 반응을 보이는 인자로서 IP-10의 중요성을 규명하게 되고 특이적 조절경로 및 그 역할이 규명함으로써 아토피 치료를 위한 진일보한 해답을 제시하였다.

○ 본 연구를 통해 밝혀진 기전을 제어하는 새로운 아토피피부염 치료제의 개발을 모색할 수 있을 것이다. 현재 아토피피부염 시장에서 절실히 필요로 하는 새로운 아토피피부염 맞춤형 치료제 개발을 위한 핵심 기초연구가 되고, 중증/난치성 아토피피부염 환자의 치료에 적용할 수 있을 것이라 기대된다.

그림 설명

(그림1) 집먼지진드기 민감성 아토피피부염에서 IP-10의 생산과 그 작용 기전

- 집먼지진드기 항원에 노출된 각질형성세포가 IP-10을 생성하고 분비를 증가시킨다. 분비된 IP-10은 국소림프절로 확산되어 미분화 Th0세포의 전사인자 활성을 유도하여 Th2 세포로 분화를 유도한다. 더불어 병소지역 내 비활성 Th2 세포를 자극하여 IL-4를 생성하는 Th2세포로 활성화시킨다. 이러한 일련의 과정을 통해 증폭된 Th2-반응을 유도하게 된다.

그림설명 및 그림제공 : 경북대학교 의과대학 / 김상현 교수

연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?