바이오인

노화된 관절을 젊게 만들 실마리 찾았다

퇴행성관절염 촉진 유전자 작동 기전 규명 및 조절 가능성 확인

□ 노화된 관절을 젊은 관절로 회복시킬 수 있는 가능성이 제시돼 주목된다.

□ 한국연구재단(이사장 홍원화)은 성균관대학교 생명과학과 남지호 대학원생과 양시영 교수, 중앙대학교 윤성일 교수로 구성된 연구팀이 퇴행성관절염을 촉진하는 ZMIZ1* 단백질의 작동 기전을 규명하고, ZMIZ1 단백질의 활성을 조절할 수 있는 저분자 화합물**을 발견했다고 밝혔다.

* ZMIZ1 : Zinc Finger MIZ-Type Containing 1의 단백질 명칭

** 저분자 화합물 : 1,000 Da 이하의 화합물

□ 퇴행성관절염은 관절 연골세포의 노화에서 시작되는 대표적인 신체 노화 질환으로, 현재 통계청에 따르면 우리나라 65세 이상 고령자 중 약 19.2%가 이 질환으로 고통받고 있다.

○ 퇴행성관절염의 경우 중증에 이르면 외과적 수술 방법으로 치료해야 하지만, 이러한 치료법들은 근본적인 손상을 억제하거나 회복시키는데 한계가 있어 고령의 환자들에게는 부담될 수 있다.

○ 새로운 치료제 개발의 필요성이 커지고 있지만, 연골세포 노화에 대한 기본적인 연구는 부족한 상황이다.

□ 연구팀은 노화 조건에서 활성이 증가하는 퇴행성관절염 유도 전사조절인자*를 특정하기 위해 연골조직 내 유전자 시퀀싱 데이터셋**을 이용, 연골세포 노화가 진행된 연골조직에서 ZMIZ1 단백질 발현이 증가하는 것을 발견했다. 또한, ZMIZ1이 GATA4***와 결합함으로써 관절염의 발병을 가속화한다는 사실도 확인했다.

* 전사조절인자 :유전자 발현을 조절하는 단백질

** 유전자 시퀀싱 데이터셋 : 생물체의 DNA 또는 RNA 서열 정보를 포함하는 데이터

*** GATA4 : GATA 전사인자 패밀리에 속하는 전사 조절 단백질

○ 여기에 더해 인공지능 기반 스크리닝 플랫폼을 활용하여 저분자 화합물인 K-7174가 ZMIZ1-GATA4의 결합을 억제한다는 것을 밝혀냈다.

○ 연구팀은 퇴행성관절염 동물에 K-7174를 경구 또는 관절강 내 주사를 통해 투여한 결과, 연골 손상 및 노화 관절이 건강하고 젊은 관절로 회복되는 것을 확인했다.

□ 이번 연구는 퇴행성관절염을 가속하는 ZMIZ1-GATA4 기전을 규명하고, 이를 억제하는 약물의 효과를 확인함으로써 질병 회복의 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다.

○ 양시영 교수는 “노화 연골세포 억제에 중요한 역할을 하는 새로운 인자들의 발견을 통해 더 나은 치료 방법을 개발하는 데 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 보인다”고 말했다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업 및 중견연구사업, 그리고 과학기술정보통신부와 보건복지부가 공동으로 추진하는 범부처재생의료기술개발사업단의 범부처재생의료기술개발사업의 지원을 받아 수행된 이번 연구의 결과는 그 우수성을 인정받아 국제학술지 어드밴스드 사이언스(Advanced Science)에 3월 5일 공개됐다.

(그림1) K-7174 저분자 화합물을 통한 ZMIZ1 축 저해 및 젊은 관절로의 회복 기전 규명

노화된 관절에서 증가한 ZMIZ1은 GATA4와 결합하고, 이는 연골세포의 노화 및 연골 이화인자의 발현을 증가시킴으로써 관절염 발병을 가속함. 하지만 K-7174는 ZMIZ1-GATA4 결합 부위에 경쟁적으로 붙어 이 결합을 저해하고 이로써 노화된 연골세포가 젊고 건강한 관절로 회복 될수 있음을 증명함

(그림2) 퇴행성 관절염에서 ZMIZ1-GATA4 기전과 동물 모델에서의 K-7174 효과

A. 노화 연골세포에서 새로운 인자 동정 : 노화 연골세포에서 활성되는 전사인자를 찾기 위해 연골세포 분리 및 동정 후, 젊은 마우스와 노화 마우스에서의 ZMIZ1 발현 증가 확인

B. ZMIZ1-GATA4 결합 검증 : ZMIZ1이 결합할 수 있는 전사인자 스크리닝 후, 결합 가능성을 컴퓨터 모델링, 분자생물학적 실험을 통해 검증

C. GATA4 억제제 K-7174 투여에 의한 연골 손상 감소 효과 평가 : 퇴행성 관절염이 일어난 마우스에 K-7174를 경구투여(윗 그림), 무릎 주사(아래 그림) 진행 시 연골 손상이 완화됨을 확인

그림설명 및 그림제공 : 성균관대학교 남지호 석박통합과정, 성균관대학교 양시영 교수, 중앙대학교 윤성일 교수

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