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BioINpro [첨단 바이오 연구장비] 첨단바이오 R&D 장비 개발동향과 국산화 제고 방안 첨단바이오 R&D 장비 개발동향과 국산화 제고 방안첨단 바이오 연구장비 임현의 / 한국기계연구원 바이오기계연구실 & 자연모사연구단장◈ 목차1.배경2.첨단 바이오 R&D 장비의 정의3.첨단 바이오 R&D 장비 산업 및 개발 동향4.결론 및 제언 ◈본문1. 배경 미래를 바꿀 게임체인저이자 대한민국의 새로운 성장동력으로 첨단바이오 이니셔티브가 2024년 4월 25일 국가과학기술자문회의에서 발표되었다. 전통적으로 이루어지던 바이오 연구에서 인공지능(Artificial Intelligence)의 등장은 바이오연구의 혁신을 불러일으키고 있으며, 자동화와 로봇의 접목을 기반으로 하는 자율제조는 바이오산업의 변화를 예측케 한다. 첨단바이오기술은 바이오테크놀로지(Biotechnology), 즉 생물학 시스템, 생명 유기체, 또는 파생물을 이용하여 특정 용도의 제품이나 프로세스를 만들거나 변형하는 기술을 의미한다. 첨단바이오기술은 기존 생명과학 분야의 한계를 극복하게 해주는 핵심‧신흥 기술로서 차세대 유망산업 혁신을 위한 원동력으로 주목받고 있으며, 특히 반도체, AI와 같이 ICT 기술과 융합 시 기존 기술의 한계를 극복시킬 수 있는 잠재력을 보유하여, 의료, 환경, 에너지, 농업 등 산업 전반의 혁신과 새로운 경제적 부가가치를 창출하는 ‘바이오경제’의 부상 원동력이 될 것이라 기대를 받고 있다. 따라서 정부는 첨단바이오의 디지털화·플랫폼화·전략기술화를 가속화하고 AI·데이터 등 디지털 기술과 융합으로 기존 바이오 R&D 한계(고비용·장기간·고난도) 극복을 위한 전략을 발표 중이다. 하지만 첨단바이오 산업의 디지털융합, 바이오제조의 발전에 핵심요소로 작용하게 될 첨단바이오 장비는 글로벌기업 위주의 독점 시장이 형성되어 국내 생태계가 취약하다. 본고에서는 첨단 바이오 R&D 장비의 현황을 살펴보고 향후 대응 방안을 논하고자 한다. 2. 첨단 바이오 R&D 장비의 정의 가. 바이오 장비 바이오산업은 생명공학 기술을 이용하거나 이와 관련된 모든 산업 활동으로, 바이오 장비는 바이오산업에서 사용되는 장비라 볼 수 있다. 우리나라는 국가표준(KS J 1009)으로 바이오산업의 8개 업종에서 바이오 장비 및 기기 산업이 정의되어 있다. [그림 1] 바이오 산업 업종 분류 바이오장비및기기 산업(BioinstrumentandBioequipmentIndustry)은 생물체에서 유래된 물질이나 생명공학 기술이 포함된 연구개발 및 산업적 응용을 목적으로 활용되는 장비 및 기기, 공정용 부품을 제조 및 수입, 연구개발하는 산업 활동으로, 바이오장비 및 기기 산업에 해당하는 제품 용어는 세부적으로 6개로 분류된다. [표 1] 바이오장비 및 기기 산업 제품 용어분류내용①유전자/단백질/펩타이드 분석·합성·생산 기기유전자/단백질/펩타이드 분석·합성·생산을 위해 활용되는 기기-PCR, real-time PCR, DNA sequencer, DNA/RNA/peptide 합성기②세포 분석·배양 장비미생물, 곤충, 동물, 식물 등의 세포 분석 및 배양에 활용되는 장비-세포계수기, 배양기, 생물반응기③다기능 및 기타 분석 기기①, ②에 포함되지 않는 분석·측정 기기 및 다기능 복합 기기-분광광도계, 플레이트 리더, 고속 액체 크로마토그래피④연구 및 생산 장비①, ②, ③에 포함되지 않는 생명공학 관련 연구개발 및 산업 전반에 사용되는 연구 및 생산 장비-청정작업대, 영상 분석기, 여과 시스템, 동결 건조기⑤공정용 부품연구 및 생산 장비의 주요 성능을 대체하여 활용될 수 있는 부품-일회용 세포 배양 용기, 혼합 용기⑥기타 바이오 장비 및 기기분류되지 않은 기타 바이오 기기, 부품, 공정 소프트웨어산업통상자원부는 제조업 활력과 미래시장 확보를 위해 신산업장비로드맵을 작성하면서 바이오장비를 그 활용과 기능에 따라 산업제조장비, 공정개발장비, 분석장비, 기반공통장비로 분류하였으며 주요장비는 다음의 표와 같다.[표 2] 바이오장비 분류 및 주요장비분류주요 장비장비 기능산업제조(배양,정제,완제)다회용 바이오리액터유전자재조합의약품에 주로 사용. 백신/톡신/바이오소재 제조 활용일회용 바이오리액터유전자재조합의약품, 백신 제조. 0.1~2000L 규모 사용3D 바이오리액터줄기세포, 면역세포, 세포융합치료제 제조연속 원심분리기유전자재조합단백질의약품, 백신, 톡신, 바이오소재 제조. (다회용, 일회용) 바이오리액터와 연계됨연속 초고속 원심분리기(바이러스 분리) 백신 제조저속 세포 원심분리기세포치료제 제조(분리와 농축). 세포활성의 유지 및 무균 작업 필요Depth filter 시스템유전자재조합의약품 제조필터프레스혈장분획제제 제조막분리여과시스템바이오의약 제조단백질 정제 크로마토그래피바이오의약 제조Homogenizer유전자재조합의약품 일부제품과 백신 등 활용동결 건조기바이오의약 제조Controlled rate freezer세포치료제 제조무균 세포충진기세포치료제 제조완제 무균 충전시스템바이오의약 제조세포해동기세포치료제 제조공정개발Multi-parallel 바이오리액터유전자재조합의약품, 백신, 세포치료제 등 공정개발일회용 원심분리기유전자재조합의약품, 백신, 세포치료제 등 공정개발무균 튜브 연결/밀봉 시스템유전자재조합의약품, 백신, 세포치료제 등 공정개발 및 제조분석장비염기서열분석장비핵산서열분석 및 유전체 해독DNA 분절화기DNA 분절 장비. 염기서열분석장비와 연계라이브러리 제작 시약시퀀싱 라이브러리 제작용 시약 kit. 유전체 분석장비와 연계라이브러리 자동화기기염기서열분석 라이브러리 제작 자동화 장비. 유전체 분석장비와 연계다중 분석광학 장비분석 표지자에 맞게 필터 및 고성능 디텍터로 구성된 광학 장비올인원 분자진단기기타겟 물질 (감염균, 단백질 등) 핵산 분리, 정제 및 증폭을 수행전처리 자동화 기기샘플 분석을 위해 자동으로 타겟 물질을 정제하는 과정 수행샘플 농축 장비대량의 샘플 중 특정 타겟 마커를 농축을 빠른 시간 내 수행Flow cytometry세포치료제 핵심 분석장비(세포치료제 QC 활용)Automated cell counter바이오의약 전 분야 활용 장비. 세포 모양에 따른 정밀도 상이Bioprocess analyzer유전자재조합의약품, 백신, 세포치료제 등 배지 분석 활용Real-time PCR세포치료제 핵심 QC 장비. 유전자재조합치료제 세포 분석 활용기반공통CO2 incubator유전자재조합의약품, 백신, 세포치료제 등 개발시 필수 장비생물안전작업대/무균작업대바이오의약 전 분야 활용 장비. 무균 및 감염성 위험방지 장비접근제한시스템바이오의약 전 분야 활용 장비. 소형 클린룸 장비. 아이솔레이터 포함유체이송펌프바이오의약 전 분야 활용 장비(Peristaltic/Diaphragm pump 등)전자/바닥 저울, 로드셀바이오의약 전 분야 활용 장비동결분쇄기생체/환경시료 연구개발배지 및 버퍼 준비 산업용 탱크바이오의약 전 분야 활용 장비자동동결보존시스템바이오의약 전 분야 활용 장비저온보관이송시스템바이오의약 전 분야 활용 보관, 이송, 안전관련 일체의 연계 장비과학기술정보통신부에서는 국내 R&D 투자 규모는 지속적으로 증가하고 있으나, 연구장비의 대부분이 외산으로 국내 장비산업 성장에 한계가 있음을 인지하고 연구장비산업을 육성하고 있으며, 국가연구시설장비 표준분류체계(‘20)에서 바이오제조/분석장비가 대분류인 B. 화합물전처리/분석장비의 중분류 중 하나이다. [그림 2] 국가연구시설장비 표준분류체계 또한 과학기술정보통신부의 미래선도연구장비핵심기술개발사업에서는 생명과학 및 의학연구 등에 전반적으로 활용하여 국내 바이오·의료연구의 경쟁력을 확보할 수 있는 핵심기술을 활용하는 미래필수기반 장비를 바이오장비로 분류하고 있다.[표 3] 미래선도연구장비핵심기술개발사업의 장비 분류구분주요내용최첨단 물리‧화학연구 연구장비물리‧화학 분야 새로운 측정기술 및 기능 구현을 위한 측정‧분석‧분광 장비첨단소재 연구관련연구장비기존 소재 기술의 한계를 뛰어넘어 글로벌 수준의 첨단소재 개발이 가능한 선도 장비미래 바이오 연구관련 연구장비생명과학, 의학연구 전반적으로 활용이 가능한 미래 바이오 필수기반 장비나. 첨단바이오장비 첨단바이오장비는 AI·나노·로봇 등 융합을 통해 기존 바이오의 한계를 극복하는 新기술·新산업으로 제조산업 혁신에 사용되는 바이오장비를 말하며, 기존 바이오장비의 범위와 동일하다. 첨단바이오분야의 분류는 아래 표와 같다. [표 4] 첨단바이오 세부기술 첨단바이오분야의 4개 중점세부기술은 국가전략기술로 지정되었는데, ① (합성생물학) 생명과학의 바탕에 공학적 관점을 도입해 인공적으로 생명체의 구성요소·시스템을 설계·제작하는 기술, ② (유전자··세포치료) 난치성 질환 극복을 위해 유전자·세포치료 기반 기술이나 치료제를 개발·제조·생산하는 기술, ③ (감염병·백신·치료) 신·변종 및 미해결 감염병에 대응하기 위해 다학제 기반으로 백신 및 치료제를 개발하는 기술, ④ (디지털헬스 데이터 분석·활용) 유전체 및 오믹스 정보, 임상정보, 생활환경 및 습관정보, 영상정보 등을 수집·통합·분석하여 건강관리나 질환 예측·예방·진단·치료·관리에 활용하는 기술이다. 3. 첨단 바이오 R&D 장비 산업 및 개발 동향 가. 참단바이오장비 산업 동향 바이오장비의 주 수요산업은 바이오, 제약, 의료 등으로 생명공학 기술이 접목되는 만큼 요구 성능이 까다로운 특성이 있으며 장비 품목별로 글로벌 브랜드 제품이 독과점하는 특성을 보이며, 바이오산업 공정에서의 원료 특성과 복잡성 때문에 원료, 소재, 장비 등의 대체 및 교체에 대해 매우 보수적이고 경직적인 산업 특성을 가지고 있다. 이에 따라, 수요기업-공급기업 간 강하게 연계된 시장 구조적 특성을 보이며, 특히 핵심 장비 또는 소모품일수록 이미 시장에서 신뢰도를 확보한 글로벌 선도기업 제품이 독과점하는 시장구조를 가져 신규 경쟁자의 진입이 어렵다. 바이오장비 산업에 대한 글로벌 시장 규모를 종합적으로 제시한 시장자료는 찾기 어려우나, 대표적 바이오장비에 대한 시장자료에 한정하여 합산하더라도 글로벌 시장 규모는 ’22년 기준 500억 달러 이상, 연평균 증가율 11.2%로 ’28년에는 천억 달러 이상으로 증가할 것으로 전망된다. 바이오리액터, 세포계수기, 원심분리기, 현미경, CO2 인큐베이터, 냉장/냉동기, 극저온저장 시스템 등 포함하는 세포배양장비는 ’22년 68억 달러에서 ’28년 112억 달러로 연평균 8.9% 성장할 것으로 전망된다. 유전자재조합의약품의 주요 장비인 막분리여과시스템은 ’22년 62억 달러에서 ’28년 142억 달러로 연평균 16.2% 성장할 것으로 전망되고, 크로마토그래피는 ’22년 102억 달러에서 ’27년 143억 달러로 연평균 7.1% 성장할 것으로 전망된다. 염기서열분석장비는 ’22년 124억 달러에서 ’25년 204억 달러로 연평균 18.6% 성장할 것으로 전망되고, PCR 장비는 ’22년 125억 달러에서 ’27년 184억 달러로 연평균 8.0% 성장할 것으로 전망된다. 세포치료제 핵심장비인 Flow Cytometry는 ’22년 47억 달러에서 ’27년 69억 달러로 연평균 8.1% 성장할 것으로 전망되고 있다. 바이오장비별 전세계 시장 전망을 살펴보면, 분광기, 크로마토그래피, 현미경 등의 분석 장비 분야가 가장 수요가 큰 시장으로 평가된다. 이어서, PCR, 리포좀, 액체 핸들러, 면역분석용 장비, 유세포 분석기, 클리닉용 화학 분석기, 전기영동기, 세포계수기 등의 순이다. 특이점으로는 기타로 분류되는 장비가 매우 많고 그 시장의 규모가 가장 커, 산업에서 다양한 방식으로 정형화되지 않은 장비들이 요구되고 있음을 알 수 있다. [그림 3] 바이오장비별 전세계 시장 전망국내 바이오산업 실태조사에 따르면 ’21년 기준 우리나라 바이오산업의 내수 시장 규모는 14조 원이며 바이오장비 및 기기 산업은 2.6%인 3,685억 원 규모로 글로벌 시장이나 바이오 산업 내수 시장에 비해 매우 작은 수준이다. 바이오장비 및 기기 산업은 최근 5년간 연평균증가율 33.1%로 빠르게 시장이 확대되고 있으며, 국내기업의 점유율 확대보다는 수입 증가를 통해 수요를 충족하는 것으로 파악되며, 국내기업의 매출은 ’21년도 1,910억 원으로 바이오산업 전체 매출 21조 원의 0.9% 수준으로, 글로벌 시장에서 아주 미미한 수준이다. [표 5] 국내 바이오장비 및 기기 산업 규모 및 실적(단위: 억 원)구분20172018201920202021CAGR(%)내수 시장(바이오 산업 내 비중, %)1,174(1.8%)1,240(1.7%)2,455(3.0%)3,334(3.5%)3,685(2.6%)33.1 매출액(바이오 산업 내 비중, %)1,130(1.1%)889(0.8%)1,105(0.9%)1,721(1.0%)1,910(0.9%)14.0 수출(바이오 산업 내 비중, %)469(0.9%)305(0.6%)405(0.6%)477(0.5%)506(0.4%)1.9 수입(바이오 산업 내 비중, %)514(3.3%)655(3.8%)1,754(8.5%)2,089(8.6%)2,282(4.8%)45.2 무역수지△45△350△1,349△1,612△1,776- 또한 바이오장비 및 기기 산업은 55개 기업에 1,876명이 종사하고 있으며, 대부분 50명 미만의 소기업이며, 연구개발비는 227억 원으로 기업당 평균 4.2억 원을 투자한 것으로 조사되었으며, 소기업 중심의 영세한 산업생태계를 이루고 있는 것으로 파악되었다. [표 6] 국내 바이오장비 및 기기 산업 구조(단위: 개, 명, 억 원)구분기업 수기업 규모종사자R&D1~49명50~299명300~999명바이오장비 및 기기 산업5540(72.7%)2,455(25.5%)3,334(1.8%)1,876(평균 54)22.7(평균 4.2)바이오 산업1,055667(63.2%)278(26.4%)73(6.9%)55,618(평균 34)2270.5(평균 22.2)비중(%)5.2-3.41.0 나. 첨단바이오장비 선도국외기업 동향 바이오장비 글로벌시장을 선도하는 대표적인 기업으로는 Thermo Fisher Scientific, Danaher, Agilent Technologies, Waters, Shimadzu 등이 있으며, 5개 사의 시장 점유율은 약 30% 수준으로 추정된다. 글로벌 선도기업은 매우 다양한 제품군을 보유하고 있다. [그림 4] 글로벌 바이오장비 기업의 제품군 또한 외국의 글로벌 장비 기업들은 적극적인 R&D, 협력, M&A를 통해 경쟁력을 확대·유지하고 있는 것으로 파악된다. [표 7] 바이오장비 주요기업 최근 활동기업내용Thermo Fisher Scientific○Binding Site Group 인수(23.1., 28억 달러)로 진단 기술 역량 확대○Celltrio와 전자동 세포 배양 시스템 도입 협력(23.2.)○Covid-19 백신 제조를 위해 Moderna와 협력(22.2.)○재조합 단백질 제조 기업 PeproTech 인수(22.1., 18.5억 달러)Danaher○Duke대와 유전자 치료를 위한 Danaher Beacon 이니셔티브 협력(22.11.)○Aldveron 인수(21.8., 96억 달러)로 mRNA 관련 역량 강화○SVision의 AI 소프트웨어 자산 인수(21.3.)로 광디지털 솔루션 분야 강화○로봇 무균 충전기 기업 Vanrx Pharmasystms 인수(21.2.)Agilent Technologies○NGS 관련 Avida Biomed 인수(23.1.)○샘플 전처리 자동화 관련 이슈에 대해 Mettler Toledo와 협력(22.9.)○크로마토그래피 분야 Polymer Standards Service 인수(22.8.)○APC와 액체 크로마토그래피 자동 분석 솔루션 협력(22.5.)Waters○ASEAN 바이오분석 아카데미 설립을 위해 한국의 BioInfra와 협력(22.6.)○Megadalton Solutions의 CDMS 기술 관련 기술자산 및 지재권 인수(22.2.)○Sartorius의 바이오리액터에 Waters 질량분석기를 적용하는 협력(21.10.)Shimadzu○Nissui Pharmaceutical 인수(22.11.)로 임상관련 역량 강화○TetraScience의 R&D 데이터 클라우드를 활용하는 파트너십 체결(22.4.)○Total SE, UPPA, Oviedo대와 산화물 분석 시스템 개발 연구 협력(21.1.)Sartorius○세포치료 및 유전자치료 관련 역량 강화를 위해 Polyplus 인수(23.3.)○바이오프로세스 관련 역량 강화를 위해 WaterSep BioSeparation 인수(20.12.)○재조합 알부민 기반 솔루션 확보를 위해 Alubmedix 인수(22.8.)Becton, Dickinson and Company○Parata Systems 인수(22.7.)로 혁신적 제약 자동화 솔루션 개발(22.7.)○Labcorp와 flow cytometry 기반 동반진단키트 개발 및 상용화 협력(22.8.)Perkinelmer○Scitara와 사용자의 작업 유연성을 높이는 인포매틱스 솔루션 협력(22.4.)○항체 및 시약 기업 BioLegend 인수(21.9.)○바이러스 벡터 기술 기업 Sirion Biotech 인수(21.6.)Bio-Rad Laboratories○헬스케어 및 진단 기업 Curiosity Diagnostics 인수(22.8.)○분자진단 기업인 한국의 씨젠과 미국 시장에서의 파트너십 체결(21.6.)bBruker○Acquifer Imaging 인수(23.1.)로 첨단 형광 현미경 이미징 제품군 확대○뇌과학 연구 강화를 위해 Neurescence 인수(22.12.)○미니스코프 기업 Inscopix 인수(22.11.)Qiagen○NGS 관련 디지털 분석 플랫폼을 위한 Sophia Genetics와 파트너십 체결(23.3.)○미국 시장에서의 동반진단 서비스의 파트너로 Helix와 협력(23.1.)○재조합 효소 제조기업 Blirt 지분 인수(22.5.)Eppendorf○고급 원심분리기 선도기업이 되기 위해 Koki의 원심분리기 사업 인수(20.3.)○상하이에 신규 제조 사이트 오픈(23.2.)Hitachi High Technologies○중국 내 분석 시스템 판매 확대를 위해 Techcomp Scientific 지분 인수(20.5.)Horiba○Green Tropism과 협력으로 자동 데이터 해석 역량 강화(21.2.)다. 첨단바이오장비 기술 동향 ① 소형화, 복합화 장비들이 차지하는 공간이 적고 휴대성을 높이도록 개발되고 있다. 한 예로 NGS도 원거리에서 실시간 시퀀싱이 가능한 휴대용 시퀀싱 플랫폼이 신규 진입하고 있다. Illumina의 NGS NovaSeq(80 x 94.5 x 165.6 cm3)부터 소형화된 iSeq 100(42.5 x 30.5 x 33 cm3)까지 판매 중이다. 또한 개별 장비를 각각 사용하는 것이 아니라 여러 기능을 결합한 hyphenated 시스템을 개발하여 성능을 향상시키고 비용을 절감하는 방향으로 기술이 잔화 중이다. [그림 5] Illumina의 NGS 장비들 ② 일회용 신속함, 편리함, 효율성 측면에서 상업화 단계에서도 일회용 기반 제조시스템으로 전환이 되어가고 있다. 특히, 고가의 약품이나 독성에 의한 후처리 등을 감안하면 교차오염이 근절되고 자동화 공정 및 설계에 유연성을 부여할 수 있는 싱글유즈백 등 일회용품의 사용은 더 증가될 것으로 예측된다. [그림 6] 싱글유즈백을 사용하는 바이오리액터③ 자동화 및 자율제조화 바이오장비 및 공정의 정교함이 증가할수록 시료 준비 시간과 비용이 더욱 커지고, 수동 작업에 의한 휴먼 에러 발생 가능성, 인력 부족 등의 문제 해결을 위해 전공정을 자동화·연속화하는 시스템 요구가 증가하고 있으며 이에 대응하는 장비의 개발이 요구되고 있다. 특히, 한 플랫폼에 모든 종류의 데이터를 통합하여 의사결정을 위한 분석이 가능한 새로운 데이터 관리 시스템의 중요성이 증가하므로 핵심 장비들을 서로 연결하여 자동화 및 연속화를 진행하고 클라우드 시스템을 활용, 제어하는 기술이 요구되고 있으며, 바이오장비 분야에서 적용을 시작하고 있다. 가장 대표적인 시스템구축 예는 카네기멜론대학이 만든 Emerald Cloud Lab으로 워크 플로우를 제공하고, 무인 실험실을 바이오 생산 분야에 적용할 수 있도록 사업을 진행 중이다. [그림 7] Emerald Cloud Lab 라. 첨단바이오장비개발 국내투자 동향 ① 산업통상자원부 기계산업장비기술개발사업 소부장 경쟁력 강화 정책의 하나로, 산업통상자원부에서 2021년에 시스템반도체, 미래차, 바이오, 나노기반을 대상으로 하는 ‘신산업 제조장비 로드맵’을 수립·발표하였다. 바이오장비는 의약품 제조 핵심공정 장비를 중심으로 바이오 리액터 3개, 크로마토그래피 장비 2개 등 7개를 도출하였다. 로드맵 상 바이오장비를 대상으로 산업통상자원부의 기계산업장비기술개발사업에서 부착성 및 비부착성 세포의 활성유지 병렬 배양을 위한 전과정 자동화 무교반 바이오리액터의 개발, 제약 공정용 액체 크로마토그래프 정제시스템 개발, 세포기반 치료제 생산을 위한 3D 바이오리액터 자동화 배양시스템 개발 등의 과제들이 진행되어 장비개발이 이루어지고 있다. 기계산업장비기술개발사업에서 도출한 바이오장비 후보 26개는 [표 8]과 같으며, 향후 실제로 많은 장비들의 기술개발이 이루어지기를 기대한다.[표 8] 바이오장비 후보 도출구분핵심장비 후보바이오장비(26개)●배양육 생산용 분화용 바이오리액터●오간(Organ)칩 및 분석 장비●고정밀 생화학 스마트 합성장비●오가노이드 대량 생산 및 분석 장비●대용량 혐기성 정밀 발효 리액터●플라스미드 전자동 병렬 추출기●대용량 염기서열 분석기●스마트 유세포 분리기●3차원 세포 이미지 분석기●멀티 패러렐 바이오리액터●바이오의약품 생산용 CO2 인큐베이터●바이오의약품 생산용 무균멸균기●크로마토그래피 정제시스템●세포농도 센서 및 용존산소 측정기●마이크로 플레이트 리더●스마트 mRNA 생산장비●스마트 LNP 제조장비●동결건조 제형화 장비●심층여과 시스템●클라우드 제어 기반 액체 분주시스템●연속형 원심분리장비●지능형 퍼퓨전 배양 자동화 시스템●자동 동결 보존 시스템●완전 무균 충전 시스템●지능형 Realtime 분자진단 장비●인공지능형 바이오 생산공정 자동화 분류 시스템② 산업통상자원부 의약품 제조 및 생산용 소재부품장비 기술개발 바이오의약품 제조 관련 민·관 협의 네트워크 강화 및 기업 혜택 중심으로 소부장 국산화 지원이 추진되고 있다. 특히 2024년 소재·부품 사업으로 6개의 사업이 지원되고 있다. 1) 공급망 안정을 위한 대사질환치료용 원료의약품 핵심 소재 및 부품, 기기 개발 사업, 2) 개인 맞춤형 고품질 핵산 치료제 생산용 핵심 소재 및 최적화 기기 개발 사업, 3) 고품질, 고생산성 경구용 펩타이드 의약품 핵심 소재 및 기기 개발 사업, 4) 고품질 항체-약물 접합체(ADC) 생산용 핵심 소재, 부품 및 생산 공정 기술개발 사업, 5) 고품질 바이오의약품 생산을 위한 GMP 수준 핵심 부형제 및 첨가제 제품화 기술개발 사업, 6) 핵산치료제 맞춤형 동결건조 제형 안정화 핵심소재 및 생산용 부품·기기 개발 사업으로 바이오의약품 장비 국산화는 바이오의약품에 적합한 소재부터 국산화가 용이한 소모품, 고부가가치의 장비까지 개발하는 내용들이 포함되어 있다.③︎ 과학기술정보통신부 연구장비산업육성사업 연구장비산업육성사업은 연구장비산업의 성장 기반 마련 및 일자리 창출을 위한 연구장비 핵심 요소기술 및 상용화 기술 개발을 지원하고자 하는 사업으로 과학기술기본법 제16조의3(연구개발 성과의 확산, 기술이전 및 실용화) 및 제28조(연구개발 시설·장비의 확충·고도화 및 관리·활용), 연구산업진흥법 제7조(연구역량 강화 및 사업화 지원) 등에 따라 사업을 추진 중이다. 연구장비산업 육성을 위한 ‘연구장비산업 혁신성장전략(’20.8)’을 수립하여 국산 연구장비 기술 경쟁력확보, 산업생태계 조성, 시장진출 지원체계 구축하여 추진 중인데 이때 다루어지는 장비는 아래 표와 같으며 다수의 연구장비가 바이오 연구에 활용되는 장비들이다. 하지만 실질적으로 연구개발이 이루어진 장비는 매우 제한적이다. [표 9] 연구장비산업육성사업 중점 지원 연구장비 품목 ➃ 산업통상자원부·과학기술정보통신부 바이오파운드리 핵심기기 개발 사업바이오파운드리 인프라 구축 및 운영을 통해 바이오 연구개발 및 사업화 속도를 높이고, 국내 기업 혁신을 이끌어 바이오경제를 선도하겠다는 목표를 가지고 바이오파운드리 파이프라인에서 활용되는 핵심 기기와 장비의 자립 및 고도화, 자동화·지능화·기기 간 연결 기술 등 디지털화 기술개발이 다부처 사업으로 2029년까지 약 5년간 진행될 예정이나 연구비의 한계로 사용빈도가 높은 장비들 3~4종만 연결화가 가능하다. [그림 8] 바이오파운드리 디지털트랜스포메이션 구축 개념4. 결론 및 제언 2023년 글로벌 바이오의약품 매출은 4,800.3억 달러를 기록하였으며, 향후 6년간('23년-'29년) 연평균 9.0%의 증가세로 2029년에는 8,062.9억 달러를 기록할 것으로 전망된다. 더욱이 우리나라가 새로운 성장동력으로 이끄는 2023년 글로벌 바이오의약품 CDMO 매출은 196.8억 달러로 전년 대비('22년, 190.1억 달러) 3.5% 증가하였으며, 2029년까지 14.3% 성장하여 438.5억 달러로 성장할 것으로 전망되고 있다. 점차 바이오 분야의 중요성에 대한 인식이 크게 높아지면서 국가 보건 의료 향상과 바이오헬스 산업 육성에 대한 성장이 가속화될 것으로 전망된다. 하지만 이러한 과정 속에서 사용하게 될 핵심적인 인프라인 바이오장비들의 국산화율은 매우 낮다. 바이오장비의 수입 의존도는 R&D 투자의 해외 유출, 첨단기술 유출 등의 문제를 야기하며, 더 나아가 관련 생태계를 외국에게 종속되게 만들어 국가안보까지 위협할 수도 있다. 이 문제를 해결해야 하는 바이오장비기업들은 대부분 영세한 중소기업으로 수 조원대인 해외 글로벌 기업과의 격차가 너무 심하다. 바이오장비는 수요산업의 요구 특성상 매우 보수적이고 경직적인 성격을 갖고 있어 시장에 진입한 선도기업 간 경쟁 강도가 높아 진입장벽이 높은 산업 분야로 주요 품목별로 글로벌 선도 브랜드가 독과점하는 시장으로 국가적 차원의 전략적 대응이 필수이다. 첨단바이오 기술의 지속 가능한 경쟁력 확보를 위해서는 파이프라인에 사용될 핵심 기기의 국산화 및 공정 지능화, 연속화 등의 고도화 기술 개발을 통해 연구개발 및 사업화 속도를 제고하고, 전문인력 감소, 불확실성 증가, 낮은 생산성 등을 극복하기 위하여 전방위적으로 지능화, 연속 공정화의 디지털트랜스포메이션이 이루어져야 한다. 일부 사업들이 기 진행 중이지만 규모가 적고 산발적이므로, 체계적인 전략과 투자로 국산바이오장비의 신속한 시장 진입과 경쟁력 확보, 독자적인 산업생태계 구축이 가능하도록, 산·학·연이 협력하는 생태계 차원의 대응, 기업 눈높이에 맞는 R&D, 원천기술을 확보할 수 있는 R&D 등이 활발하게 이루어져야 할 것이다. ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [첨단 바이오 연구장비] UK Biobank: 글로벌 연구협력을 위한 플랫폼 UK Biobank : 글로벌 연구 협력을 위한 플랫폼첨단 바이오 연구장비 김태형 / 테라젠바이오 기술고문◈ 목차1.서론2.UK Biobank3.UK Biobank의 핵심 기능4.글로벌 연구 협력에서의 역할5.UK Biobank 데이터 활용의 장점6.UK Biobank가 우리에게 주는 시사점7.결론 ◈본문1. 서론UK Biobank는 2006년에 설립된 대규모 장기 코호트 연구로, 40세에서 69세사이의 약 50만 명의 영국 성인을 대상으로 유전적, 환경적, 생활습관 데이터를 수집하는 야심찬 프로젝트입니다. 이 프로젝트는 유전체 분석, 뇌, 심장, 복부 등의 이미징 데이터와 더불어, 생활습관 및 환경적 요인을 통합한 방대한 데이터를 통해 건강연구의 혁신적 자원을 제공하고 있습니다. 특히, 암, 심혈관 질환, 당뇨병, 신경 질환과 같은 만성질환 연구에서 필수적인 역할을 수행하고 있습니다.[1] 이 데이터는 단순히 영국 내에 국한되지 않고, 전 세계 연구자들에게 개방되어 신약개발, 질병예방 연구, 맞춤형 치료법 개발에 기여하고 있습니다. 더 나아가, 클라우드 기반 분석 플랫폼의 도입을 통해 연구자들은 대규모 데이터를 더욱 신속하고 효율적으로 분석할 수 있으며, 이는 연구 성과의 가속화를 가능하게 했습니다. UK Biobank는 단순한 데이터 수집 프로젝트를 넘어서, 전 세계 연구자들이 협력하고 데이터에 쉽게 접근할 수 있는 글로벌 연구협력 플랫폼으로 자리잡았습니다. 그 결과, 현재까지 10,000편 이상의 학술 논문이 UK Biobank 데이터를 기반으로 발표되었으며, 이는 다양한 연구 분야에 걸쳐 데이터가 활발히 사용되고 있음을 나타냅니다. 또한, 글락소스미스클라인(GSK), 리제네론(Regeneron), 칼리코(Calico)와 같은 글로벌 제약사 및 헬스케어 기업들이 UK Biobank 데이터를 활용하여 신약개발과 노화연구를 진행하는 등 산업계에서도 높은 관심을 보이고 있습니다. 이 글은 UK Biobank가 글로벌 연구협력에 미친 영향을 분석하고, 이를 통해 한국의 바이오 빅데이터 구축에 시사점을 제시하는 것을 목적으로 합니다. UK Biobank는 공공과 민간 부문이 협력하여 데이터의 효율적 활용과 의료 혁신을 이루어낸 대표적 사례입니다. 이를 통해 신약개발 가속화, 정밀의료의 실현, 그리고 질병예방 모델 구축에 기여하였습니다. 한국 또한, 이러한 글로벌 협력모델을 참고하여 공공 및 민간의 협력 기반 바이오 빅데이터 플랫폼을 구축함으로써, 정밀의료의 발전과 글로벌 연구 네트워크 강화에 기여할 수 있는 중요한 기회를 맞이하고 있습니다. 2. UK Biobank 소개 가. 국가 의료 인프라를 기반으로 한 장기적 바이오 데이터 수집 모델 이 프로젝트는 영국 전역에 걸친 NHS(National Health Service)의 의료 인프라를 전략적으로 활용하여, 2006년부터 2010년까지 50만명 이상의 영국 성인을 대상으로 데이터를 수집하는데 성공했습니다. 이 과정에서 NHS와의 긴밀한 협력을 통해, 참가자들의 건강기록을 장기적으로 추적할 수 있는 체계적인 기반을 마련한 것이 가장 큰 특징입니다. 이를 통해 단순한 유전적 정보뿐만 아니라, 환경적 요인, 생활습관 정보 등을 포함하는 방대한 데이터를 축적하여, 질병 발병의 다양한 원인들을 보다 심층적으로 이해할 수 있는 길을 열었습니다. 특히 이 시스템은 유전자-환경 상호작용 연구에 있어 세계적인 표준을 제시하며, 연구자들이 질병 예방 및 치료 전략을 더욱 정교하게 개발할 수 있게 하였습니다.나. 정밀의학 실현을 위한 데이터 혁신: UK Biobank의 전략적 목표 UK Biobank는 설립 초기부터 명확한 목표를 설정했습니다. 그 중 가장 핵심적인 목표는 정밀의학(Precision Medicine)의 발전을 위한 대규모 바이오 데이터 축적입니다. 정밀의학은 개인의 유전적 차이를 고려하여 맞춤형 치료를 제공하는 것을 목표로 하며, 이를 실현하기 위해서는 방대한 바이오 데이터와 함께 임상적 정보가 필수적입니다. UK Biobank는 이를 달성하기 위해 유전자 분석, 생물학적 샘플 수집, 생활습관 데이터 확보등 다방면에 걸친 전방위적 데이터 수집을 지속해 왔습니다. 이 프로젝트는 특히 암, 심혈관 질환, 당뇨병, 신경질환, 만성질환 연구에서 큰 역할을 하고 있으며, 질병예방, 조기 진단, 맞춤형 치료법 개발에 필요한 핵심 자료를 제공합니다. UK Biobank는 유전적 정보뿐만 아니라, 뇌, 심장, 복부 등의 다기관 이미징 데이터를 포함해 다각적 연구에 활용되고 있습니다.[2] 특히, 최근에는 100,000명 이상의 뇌 영상 데이터는 신경과학, 정신건강 및 노화 연구에 있어 획기적인 자료로 평가받고 있으며, 신경 질환 및 노화 과정의 기전 이해에 중요한 기여를 하고 있습니다. [3] 다. 대규모 데이터 수집을 통한 UK Biobank의 성공 요인 및 전략적 참여자 관리 UK Biobank의 성공적인 데이터 축적의 핵심은 50만명 이상의 영국 성인을 대상으로 한 대규모 데이터 수집입니다. 이 프로젝트는 영국 전역(잉글랜드, 웨일즈, 스코틀랜드, 북아일랜드)에 걸쳐 약 22개의 평가센터를 통해 참여자 모집이 이루어졌습니다. 참여자 전용 예약 시스템을 통해 참가자들이 편리하게 참여할 수 있도록 하였으며, 이들은 유전체 정보 뿐만 아니라 혈액, 소변, 타액 샘플과 같은 생물학적 샘플을 제공했습니다. 이러한 생물학적 자료는 질병의 유전적 요인을 이해하는데 있어 매우 중요한 자원으로 활용되고 있습니다.[4] 참가자들은 또한 온라인 설문 시스템을 통해 심층적인 건강 설문조사를 완료했으며, 이는 생활습관, 신체활동, 식습관, 흡연 및 음주 습관등 다양한 데이터를 수집하는 데 큰 기여를 했습니다. 이를 바탕으로 연구자들은 유전적 요인과 생활습관, 환경적 요인이 질병 발병에 미치는 영향을 분석할 수 있었습니다. 이 데이터는 연구자들이 정밀 의료와 맞춤형 치료개발을 위한 중요한 기초 자료로 사용되고 있습니다. UK Biobank는 참여자들의 지속적인 협력을 확보하기 위해 투명한 데이터 사용 방침을 채택하고 있습니다. 2010년부터는 참가자들에게 건강 보고서를 제공하여 각 개인의 건강 상태에 대한 정보를 공유하고 있으며, 감사 편지와 소규모 기념품을 제공함으로써 그들의 기여를 인정하는 전략을 취하고 있습니다. 또한, 연구 목적과 데이터 사용 방식, 개인정보 보호에 대한 명확한 설명을 지속적으로 제공하며, 참여자들의 신뢰를 쌓아가고 있습니다. 더 나아가, UK Biobank는 참여자 온라인 커뮤니티를 운영하여 지속적인 피드백을 받고 있으며, 이를 바탕으로 프로그램을 개선해 나가고 있습니다. 이러한 전략은 연구 참여의 지속 가능성을 높이며, 데이터 수집의 효율성을 극대화하는 데 중요한 역할을 하고 있습니다. 3. UK Biobank의 핵심 기능 가. UK Biobank의 클라우드 기반 데이터 인프라: 글로벌 연구 협력의 필수 요소 UK Biobank는 방대한 데이터를 효율적으로 관리하고 분석할 수 있도록, 클라우드 기반 인프라를 도입하여 연구자들이 쉽게 데이터를 활용할 수 있는 혁신적인 환경을 제공합니다. 특히, 클라우드 인프라는 데이터의 저장과 접근을 간소화하여 전 세계 연구자들이 동시에 데이터에 접근하고, 실시간 협력 연구를 진행할 수 있는 기반을 마련했습니다. UK Biobank는 2019년에 리제네론의 지원을 받아 50만 명에 대한 전장 엑솜 해독(Whole Exome Sequencing, WES)데이터를 생산하는 시점에서, 방대한 데이터를 효율적으로 분배하고 분석하는 방법에 대한 고민에서 클라우드 시스템 도입을 본격화했습니다. 2021년, Amazon Web Services(AWS) 기반의 DNANexus 플랫폼을 통해 UKB RAP(Research Analysis Platform)을 런칭하게 되었으며, 이는 대규모 유전체 데이터를 관리하고 분석하는 중요한 도구로 자리 잡았습니다.[5] 클라우드 기반 데이터 인프라는 단순한 데이터 접근성 향상을 넘어서, 보안 관리에서도 중요한 역할을 합니다. 모든 데이터는 엄격한 보안 프로토콜에 따라 관리되며, 연구자들은 필요한 경우 적절한 권한 하에 데이터를 안전하게 접근할 수 있습니다. 이러한 보안 체계는 연구자가 전 세계 어디서든 안전하게 데이터를 활용할 수 있게 보장하며, 데이터의 기밀성과 무결성을 유지합니다. UK Biobank의 클라우드 인프라는 AWS와 같은 상용 클라우드 플랫폼에서 운영되며, 이를 통해 데이터 분석속도를 극대화하고, 복잡한 계산 작업을 효율적으로 처리할 수 있는 고성능 컴퓨팅 자원을 제공합니다. 연구자들은 이 인프라를 통해 대규모 데이터를 처리하는 데 필요한 비용과 시간을 절감할 수 있으며, 이는 특히 대용량 유전체 분석이 필요한 신약개발, 질병연구 등에서 매우 중요한 경쟁력을 제공합니다. 나. 데이터 공유 모델의 글로벌 혁신 UK Biobank는 연구자들이 데이터를 쉽게 접근하고 분석할 수 있는 효율적 데이터 공유 모델을 통해 글로벌 연구 협력의 모범 사례를 제시하고 있습니다. 지난 4년간 RAP(Research Analysis Platform)플랫폼을 런칭하면서, 약 30 페타바이트에 이르는 방대한 데이터를 전 세계 연구자들과 공유해 왔습니다.[그림 1][그림 1] UK Biobank 데이터 총량과 연구 접근성 개선이 과정에서 5,500명 이상의 유저와 550개 이상의 커뮤니티 멤버가 활발히 참여하고 있으며, 2,700개 이상의 연구 프로젝트가 진행 중에 있습니다. 또한, 데이터 분석 및 처리에 필요한 450개 이상의 연구 애플리케이션(데이터 전처리, 통계 분석, 시각화 등)이 제공되고 있으며, 그중 유전체 관련 200개 이상의 분석툴이 AI 및 머신러닝 기반 연구에 활발히 사용되고 있습니다. UK Biobank는 최근 저소득 및 중소득 국가의 초기 경력 연구자들을 지원하기 위해 무료 컴퓨팅 자원 제공 프로젝트도 진행 중입니다. 이와 같은 글로벌 연구 협력 모델은 학술 연구와 산업적 발전에 큰 기여를 하고 있으며, 전 세계 연구자들이 보다 손쉽게 혁신적 연구성과를 창출할 수 있는 토대를 마련하고 있습니다.이러한 개방적이고 투명한 데이터 접근 구조 덕분에, 2023년 말 기준으로 9,722편의 학술 논문이 UK Biobank 데이터를 활용해 출판되었으며, 3,550편의 사전 인쇄본 논문도 출판을 대기 중입니다. 이 논문들은 250만회 이상의 인용을 기록하며, 데이터의 중요성과 영향력을 입증하고 있습니다.[그림 2] 연구자들은 특정 연구목적에 따라 정량적 데이터, 유전체 정보, 생활습관 및 임상정보, 이미징 데이터등을 자유롭게 선택하여 분석할 수 있으며, 이를 통해 맞춤형 데이터 분석이 가능합니다.[그림 2] UK Biobank 학술 논문 출판 성장 추세출처 : UK BiobankUK Biobank는 RAP와 같은 분석 플랫폼을 통해 데이터를 클라우드 상에서 신속하게 처리할 수 있는 도구를 제공하여, 연구자들이 대규모 데이터 분석을 쉽게 진행할 수 있도록 지원합니다. 이 시스템은 특히 AI 및 머신러닝 기반 연구에 있어 필수적인 역할을 하며, 복잡한 분석 작업을 빠르고 효율적으로 처리할 수 있는 고성능 컴퓨팅 자원을 제공합니다. 다. 신뢰를 기반으로 한 윤리적 데이터 관리와 투명성 UK Biobank는 투명하고 윤리적인 데이터 관리를 통해 참가자들의 신뢰를 확보하며, 그 방대한 데이터를 글로벌 연구협력의 기반으로 활용하고 있습니다. 모든 참가자들은 연구에 참여하기 전에 명확하고 투명한 설명과 동의 절차를 거치며, 그들의 데이터는 법적 보호를 통해 연구 목적 외에는 절대 사용되지 않도록 보장됩니다. 이러한 윤리적 기준은 개인정보 보호를 강화하는 동시에, 연구의 공정성과 참여자 보호를 최우선으로 하고 있습니다. 특히, 데이터 접근은 엄격한 윤리적 검토 절차를 거쳐 관리됩니다. 연구자들은 특정 연구목적에 맞는 데이터에만 접근할 수 있으며, 이를 위해 윤리적 검토 위원회의 승인이 필수적입니다. 이처럼 투명한 프로세스는 참가자들이 안심하고 데이터를 제공할 수 있는 신뢰를 바탕으로 하고 있으며, 더 많은 사람들이 기꺼이 연구에 참여하는 문화를 만들어갑니다. 클라우드 기반의 데이터 관리 인프라는 UK Biobank의 데이터 보안을 강화하면서도 글로벌 연구자들이 데이터를 효율적으로 활용할 수 있게 합니다. 개방형 데이터 공유모델을 통해 전 세계 연구자들은 동시에 데이터를 분석하고 협력할 수 있으며, 이는 신약 개발, 정밀 의료, 질병 연구 등에서 획기적인 성과를 창출할 수 있도록 지원합니다. 4. 글로벌 연구 협력에서의 역할 가. 글로벌 연구 협력을 선도하는 플랫폼 UK Biobank는 다양한 국가의 연구자들과 협력하며 국제적인 연구환경을 지원하는 대표적인 플랫폼으로 자리 잡고 있습니다. 이 프로젝트의 오픈 액세스 플랫폼은 학계, 공공기관, 그리고 민간 연구자들이 자유롭게 데이터를 이용할 수 있도록 하여, 글로벌 연구 협력에 중요한 기여를 하고 있습니다. 현재 90개국 이상에서 38,000명 이상의 연구자들이 UK Biobank 데이터를 활용하고 있으며, 이는 전 세계에서 가장 신뢰받는 대규모 코호트 연구 데이터베이스로 입증되었습니다. 특히, 전 세계 상위 200대 대학 중 91%가 이미 UK Biobank 데이터를 분양받아 다양한 연구를 진행 중입니다. 또한, 글로벌 제약 및 생명과학 기업의 71%가 신약 개발과 질병 예측 연구를 위해 UK Biobank 데이터를 사용하고 있습니다. 예를 들어, GlaxoSmithKline (GSK), Roche, AstraZeneca등과 같은 글로벌 제약 회사들이 UK Biobank 데이터를 활용하여 유전적 요인과 질병 간의 상관관계를 분석하고, 이를 바탕으로 맞춤형 치료법과 정밀 의약품 개발에 기여하고 있습니다. 또한, UK Biobank의 글로벌 활용성은 시간이 지남에 따라 더욱 확대되었습니다. 2016년만 해도 UK Biobank 데이터를 활용하는 연구자 중 영국과 외국의 비율이 50%:50% 이었지만, 현재는 영국 외 국가 연구자들의 데이터 분양신청 비율이 83.5%에 이르렀습니다. 이는 UK Biobank가 단일 국가를 넘어 글로벌 연구 커뮤니티를 위한 중요한 협력 플랫폼으로 성장하고 있음을 증명하는 사례입니다.[그림 3][그림 3] UK Biobank 글로벌 연구 참여와 승인된 연구자수 증가 추이출처 : UK Biobank 나. 글로벌 연구 협력을 위한 데이터 표준화와 공유 시스템의 혁신 UK Biobank는 글로벌 연구협력을 원활하게 진행하기 위해 데이터를 표준화하고 효율적인 공유 체계를 구축하는 데 중점을 두고 있습니다. 이 프로젝트는 데이터 수집 및 관리에서 엄격한 표준화된 프로토콜을 사용하여, 연구자들이 신뢰성 있고 일관된 데이터를 기반으로 연구를 수행할 수 있도록 합니다. 이러한 표준화 덕분에, 전 세계 연구자들은 동일한 데이터를 동일한 기준으로 분석할 수 있으며, 연구 결과의 재현성을 보장받을 수 있습니다. 예를 들어, 유전체 데이터는 전 세계적으로 통용되는 표준 형식을 따르며, 이는 연구자들이 다양한 분석 도구를 이용해 동일한 데이터를 일관되게 분석하고 활용할 수 있게 합니다. 이러한 표준화와 데이터 관리를 더욱 강화하기 위해, UK Biobank는 2024년 UKRI(UK ResearchandInnovation)로부터 약 2230억원 규모의 펀딩을 확보하였습니다. 이 펀드는 2천 만개 이상의 샘플을 안전하게 저장하고 관리할 수 있는 시스템 구축에 사용되었으며, 최첨단 로봇 기술을 도입하여 샘플과 데이터를 효율적으로 관리하고 있습니다. 이 시스템은 오류를 최소화하고, 연구자들에게 필요한 데이터를 제공하는 속도를 4배 이상 향상시켜, 연구자들이 더 빠르고 정확하게 연구를 수행할 수 있도록 돕고 있습니다. 또한, 2012년부터 UK Biobank는 오픈 액세스 시스템을 도입하여, 전 세계 연구자들이 데이터를 자유롭게 이용할 수 있는 환경을 마련했습니다. 이 데이터는 신약개발, 질병 연구, 유전체 분석 등 다양한 연구에 활용되고 있으며, 연구자들은 데이터를 분석한 후 연구 결과를 다시 UK Biobank에 반환하여 데이터베이스를 확장하고, 다른 연구자들이 이를 활용할 수 있도록 하는 순환적 데이터 공유 시스템을 운영 중입니다. 이 시스템은 연구의 투명성과 지속 가능한 데이터 활용을 보장하며, 연구자들 간의 협력과 혁신을 촉진하는 중요한 역할을 하고 있습니다. 5. UK Biobank 데이터 활용의 장점 가. 정밀의학을 위한 글로벌 데이터 허브 UK Biobank는 50만 명 이상의 영국 성인으로부터 수집된 방대한 유전체 및 건강 데이터를 제공하며, 심혈관 질환, 암, 당뇨병, 신경계 질환 등 다양한 질병 연구에 기여하고 있습니다. 이 데이터는 특히 신경퇴행성 질환부터 희귀질환에 이르기까지 폭넓은 연구를 가능하게 하여, 질병의 원인과 진행 과정을 깊이 이해하는데 중요한 역할을 하고 있습니다. UK Biobank의 강점은 유전체, 생활습관, 환경요인 등 여러 변수를 통합적으로 분석할 수 있는 포괄적인 데이터셋을 제공한다는 점입니다. 이는 연구자들이 질병 발병의 다중 요인을 이해하는 데 크게 기여합니다. 예를 들어, 최근 연구들은 UK Biobank 데이터를 활용하여 심혈관 질환의 위험 요인을 규명하고 있으며, 유전성 암 유전자 변이 또한 밝혀졌습니다.[6] 이 데이터는 전 세계 연구자들이 질병의 발병 메커니즘을 탐구하는 데 사용되고 있으며, 신약 개발과 맞춤형 치료법 개발을 위한 중요한 기초 자료로 활용됩니다. 또한, UK Biobank의 데이터는 다국적 연구에 적합하게 설계되어 있어, 특정 인종 또는 집단에 국한되지 않고 다양한 인구에 걸쳐 질병의 유전적 기초를 파악할 수 있도록 지원합니다. 이를 통해 글로벌 정밀의학 연구의 기반을 제공하며, 다양한 인구집단을 대상으로 보다 포괄적이고 일관된 연구를 가능하게 합니다.나. 신약 개발과 정밀 의학의 혁신적 동력 UK Biobank는 신약개발과 정밀의학 연구에서 혁신적인 역할을 하고 있습니다. 방대한 유전체 데이터와 생활습관 정보는 개인 맞춤형 치료법을 개발하는데 핵심 자원을 제공하며, 제약회사들과 헬스케어 기업 및 연구기관들이 신약개발 과정을 보다 효율적으로 진행할 수 있도록 지원합니다. UK Biobank 데이터를 활용한 연구자들은 특정 유전자 변이가 질병에 어떻게 영향을 미치는지 깊이 분석할 수 있으며, 이를 바탕으로 맞춤형 치료법을 개발하고 있습니다. 예를 들어, 심혈관 질환에서 특정 유전자 변이가 중요한 역할을 하는 경우, 해당 유전자를 표적으로 삼는 맞춤형 치료제를 개발하는 것이 가능해집니다. 이러한 접근 방식은 개인별 유전자 프로파일에 따라 맞춤형 치료를 제공하는 정밀의학의 핵심입니다. 또한, 제약사들은 UK Biobank 데이터를 활용하여 임상 시험 설계를 최적화하고 있습니다. 예를 들어, 특정 유전자 변이와 관련된 환자 집단을 선별해 임상 시험을 진행함으로써, 신약개발의 성공 확률을 높이고 비용을 절감할 수 있습니다. 이는 신약 개발 과정에서 중요한 효율성을 제공하며, 정밀 의학의 실현 가능성을 더욱 높이는 결과를 초래합니다. UK Biobank는 질병의 유전적 요인을 정밀하게 분석할 수 있는 데이터를 제공함으로써, 연구자들이 정밀의학의 발전을 이끌 수 있도록 지원하고 있습니다. 이러한 데이터는 개별 환자의 유전적 특성에 맞춘 맞춤형 치료법을 개발하는 새로운 의료 패러다임을 구축하는 데 중요한 역할을 하고 있습니다. 6. UK Biobank가 우리에게 주는 시사점 가. 클라우드 인프라 도입을 통한 연구 혁신의 길 한국의 바이오 빅데이터 프로젝트가 진정한 성과를 내기 위해서는 클라우드 기반 데이터 관리 시스템을 반드시 도입해야 합니다. 연구자들이 데이터를 자유롭게 접근하고, 물리적 서버나 데이터센터에 얽매이지 않고 인터넷을 통해 실시간 분석할 수 있는 체계를 구축하지 않으면, 글로벌 연구경쟁에서 뒤처질 수밖에 없습니다. 한국이 세계적인 바이오 연구 허브로 도약하기 위해서는 이와 같은 강력한 데이터 인프라가 필수적입니다. 더 나아가, 국제적 연구협력의 중심에 서기 위해서는 글로벌 데이터 관리 및 공유 표준을 준수하는 것이 필수입니다. 한국의 바이오 빅데이터 시스템은 국제적 표준에 부합하는 방식으로 데이터를 수집하고 관리해야 하며, 이를 통해 전 세계 연구자들이 원활하게 접근하고 활용할 수 있는 환경을 제공해야 합니다. 글로벌 연구 협력을 선도하기 위해서는 투명하고 표준화된 데이터 관리가 필수적이며, 이는 곧 한국이 정밀 의학과 바이오 연구의 글로벌 리더로 자리매김하는 핵심 전략이 될 것입니다. 나. 철저한 윤리적 프레임워크를 통한 데이터 신뢰 확보 UK Biobank는 데이터 기부자의 신뢰를 얻기 위해 투명하고 엄격한 윤리적 프레임워크를 구축했습니다. 모든 연구데이터는 완전한 익명화 상태로 제공되며, 연구 목적 외 사용은 철저하게 금지됩니다. 이는 데이터 제공자들이 자신의 정보가 안전하게 관리되고 있다는 확신을 가질 수 있도록 보장하는 중요한 요소입니다. 이러한 철저한 윤리적 접근 방식은 데이터 제공자들의 자발적이고 장기적인 참여를 촉진하며, 글로벌 연구 협력의 신뢰 기반을 형성하는 데 필수적입니다. 한국도 즉각적으로 이러한 프레임워크를 도입해야 합니다. 최근 추진 중인 국가 통합 바이오 빅데이터 구축사업이 성공하기 위해서는, 데이터 제공자들이 자신의 정보가 철저히 보호되고, 명확한 목적 외에는 절대 사용되지 않는다는 확신을 가져야 합니다. 이를 위해 강력한 개인정보 보호 정책과 투명한 데이터 관리 체계가 마련되어야 합니다. 특히, 샘플과 데이터를 제공한 참여자들에게는 연구 목적과 데이터 사용 내역을 투명하게 제공하는 시스템을 구축해야 합니다. 이는 참여자의 신뢰를 지속적으로 확보할 수 있는 필수적인 요소이며, 궁극적으로는 장기적이고 적극적인 참여를 유도하는 핵심 전략입니다. 더 나아가, 데이터 활용 과정에서는 독립적인 외부 기관이 데이터 접근과 사용을 철저하게 감시하고 관리하는 체계가 필요합니다. 외부 감독 기구를 통해 데이터 사용의 투명성을 확보하고, 잘못된 데이터 활용이나 남용을 방지하는 데 기여해야 합니다. 한국이 글로벌 바이오 연구 허브로 도약하려면, 이와 같은 강력한 윤리적 프레임워크와 투명성 보장 체계를 즉각적으로 도입하고 실행해야 합니다. 다. 한국 바이오빅데이터: 글로벌 연구협력을 선도할 기회 한국은 바이오 빅데이터를 통해 국제 연구협력을 대폭 강화할 수 있는 절호의 기회를 맞이하고 있습니다. 그러나 이 기회를 제대로 활용하기 위해서는 데이터 표준화가 필수적입니다. 글로벌 연구협력의 중심에 서기 위해서, 한국은 바이오빅데이터를 국제적으로 통용되는 데이터 표준에 맞춰 관리하고 제공해야 합니다. 유전체 데이터, 생물학적 표지자, 임상 데이터 등 다양한 데이터가 글로벌 연구자들에 의해 쉽게 접근되고 해석될 수 있도록 호환 가능한 형식으로 관리되어야 합니다. UK Biobank는 이미 글로벌 표준을 준수하면서 데이터를 관리하고 있으며, 이를 통해 전 세계 연구자들이 협력할 수 있는 환경을 제공합니다. 한국 역시 이와 같은 글로벌 표준을 채택함으로써, 바이오 빅데이터를 통해 국제 연구 프로젝트와 협력할 수 있는 광범위한 기회를 열 수 있습니다. 한국은 이제 공개된 바이오 데이터를 통해 글로벌 연구자들이 자유롭게 연구할 수 있는 시스템을 구축해야 합니다. 이를 통해 국내·외 공동연구가 활발히 이루어지고, 국경을 넘어선 다국적 연구 프로젝트가 가능해집니다. 예를 들어, 한국의 특정 질병 데이터를 기반으로 글로벌 연구자들과 공동 연구를 수행하거나, 다른 국가의 데이터셋과 결합하여 새로운 연구 성과를 도출할 수 있어야 합니다. 7. 결론 UK Biobank는 데이터 혁신의 최전선에 서서 미래 의료 연구의 방향을 제시하고 있습니다. 방대한 유전체와 생활습관 데이터를 클라우드 기반 인프라로 전 세계 연구자들이 실시간으로 접근할 수 있게 한 UK Biobank는 글로벌 연구 협력의 혁신적인 모델로 자리 잡았습니다. 이러한 접근 방식은 연구 효율성을 극대화할 뿐만 아니라, 대규모 데이터를 통해 질병 연구를 가속화하는 데 필수적인 역할을 하고 있습니다. 이는 미래 보건 연구의 핵심 요소로 자리 잡을 것이며, 데이터 기반의 정밀의료 혁신을 실현할 수 있는 토대가 될 것입니다. 한국은 이제 선택의 여지는 없습니다. 데이터 기반 연구혁신에 투자해야 하며, UK Biobank와 같은 대규모 데이터 플랫폼을 구축함으로써 의료 연구와 공중 보건 향상을 위한 필수적인 기반을 마련해야 합니다. 특히, 빅데이터 분석과 AI 기술을 접목하여 질병 예측, 조기 진단, 그리고 맞춤형 치료법 개발을 한층 더 촉진할 수 있는 시스템을 구축해야 합니다. 이는 단순한 연구 경쟁력 확보를 넘어서, 한국이 세계 보건 연구의 중심에 설 수 있는 강력한 기반이 될 것입니다. ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] 유전자 교정 기술의 발전과 활용 유전자 교정 기술의 발전과 활용2024년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제7호 ◈ 목차1.개요2.주요 동향 및 이슈2.1 유전자 교정 기술 개발 동향2.2 식물 유전자 교정 기술2.3 유전자 교정 치료제2.4 CRISPR-Cas 기반 병원체 검출2.5 CRISPR-Cas 기반 비병원성 핵산 검출3.결론 및 시사점 ◈본문1 개요■유전자 교정 기술●유전자 교정 기술의 정의–︎유전자 교정 기술은 생명체의 유전체에서 특정 유전자를 삽입, 삭제, 변형 또는 치환하는 기술로 유전자가위나 유전자 편집이라는 용어로도 통용됨–︎유전자 교정 기술은 원하는 유전자 부위를 인식하는 요소와 해당 부위를 절단하거나 교정하는 요소로 구성됨–︎1세대 및 2세대 유전자 교정 기술인 ZFN(Zinc Finger Nuclease)과 TALEN(Transcription Activator-Like Effector Nuclease)은 각각 Zinc Finger 단백질과 TALE 단백질을 이용해 특정 DNA 서열을 인식하며, Fok1 효소와 결합하여 DNA를 특정 부위에서 절단함–︎절단된 DNA 서열은 세포 내 DNA 손상 복구 기작인 NHEJ(Non-Homologous End Joining를 통해 무작위 변형이 발생하거나, 도너 DNA를 이용한 HDR (Homology-Directed Repair)에 의해 유전자 대체가 이루어짐 (그림1)[그림 1] 유전자 교정 기술의 원리출처 : Food Quality and Safety. 2020●CRISPR/Cas 기술: 3세대 유전자 교정 도구–︎CRISPR/Cas 기술은 박테리아의 후천적 면역 시스템에서 발견된 CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) 서열과 이를 인식하여 유전자를 절단하는 Cas 효소로 구성되어 있음※ 박테리아 유전체에서 CRISPR서열과 Cas 단백질의 존재는 1987년 일본 규수대학의 이시노 요시즈미 박사에 의해 처음 발견되었으며, 이들의 면역시스템 기능은 2007년 덴마크의 요구르트 회사에서 파지 감염에도 생존하는 유산균에서 밝혀짐–︎CRISPR/Cas9 기술은 Streptococcus pyogenes 에서 유래한 SpCas9 단백질과 sgRNA* (single guide RNA)를 활용하여 진핵세포 내 높은 효율로 유전자 교정의 유용성을 증대시켰음* sgRNA는 crRNA (CRISPR RNA) 와 tracrRNA (trans-activating CRISPR RNA)를 결합한 RNA 서열로, 유전체 내 타겟 서열을 정확히 인식함–︎CRISPR/Cas9 기술을 개발한 에마뉘엘 샤르팡티에(독인 막스플랑크 연구소)와 제니퍼 A. 다우드나(미국 버클리대학)는 2020년 노벨 화학상을 수상하며, 기술의 혁신성과 우수성을 국제적으로 인정받음●유전자 교정 기술의 발전–︎CRISPR/Cas9 기술은 높은 효율과 유용성을 자랑하지만, 다양한 산업에서 활용되기 위해서는 범용성, 안전성, 크기와 같은 한계를 극복해야 함–︎이러한 한계를 해결하기 위해 연구자들은 미생물에서 새로운 단백질을 발견하거나 기존 시스템을 개량하는 연구를 활발히 진행하였음–︎SpCas9에 이어 SaCas9과 CjCas9 같은 TypeⅡ Cas9 계열, Cas12a, Cas12j, Cas12f 등의 TypeⅤ Cas12 계열, 그리고 RNA를 교정하는 TypeⅥ Cas13이 미생물에서 발견되어 유전자 교정 기술로 발전하였음 (그림2)–︎3.5세대 및 4세대 유전자 교정 기술인 Base editor와 Prime editor는 Cas 단백질에 기능 도메인을 융합하여, 유전자 이중가닥을 절단하지 않고도 정교한 교정을 가능하게 하는 도구임–︎이들 기술은 DNA를 절단하지 않고 직접 수정함으로써 기존 방법들에 비해 안전성이 뛰어나며, 오프타겟 효과를 최소화하면서도 정밀한 유전자 교정을 달성할 수 있어 의학적 및 연구적 활용도를 크게 향상시키고 있음–︎최근에는 Cas 단백질의 조상격으로 추정되는 트랜스포존 계열의 IscB와 TnpB 단백질을 이용한 새로운 유전자 교정 기술이 개발되고 있음–︎또한, 진핵생물에서 최초로 발견된 CRISPR 시스템인 Fanzor 단백질을 통해 기술의 범위가 확장되고 있음[그림 2] 다양한 유전자 교정 기술출처 :Frontiers in Genome Editing (2024)–︎유전자 교정 기술은 지속적인 발전으로 통해 바이오산업 전반에 걸쳐 광범위하게 활용되고 있으며, 특히 작년 말에는 유전자 교정 치료제가 FDA 승인을 받아 최초로 상용화되었음–︎이 승인은 유전자 교정 기술의 의료 분야에서 실질적으로 적용 가능함을 입증하며, 치료제 개발에 있어 새로운 장을 여는 중요한 이정표가 되었음●본 이슈 페이퍼에서는 유전자 교정 기술개발 연구의 최신 동향과 다양한 산업 분야에서 해당 기술의 활용 사례를 소개하고자 함2 주요 동향 및 이슈 2.1 유전자 교정 기술 개발 동향■초소형 유전자 교정 도구●유전자 교정 기술의 초소형화–︎유전자 교정 기술을 활용한 유전자 치료제 개발 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 다양한 조직으로의 전달이 가능하고 체내에서 안전하게 사용할 수 있는 아데노 관련 바이러스(AAV)가 전달체로 주로 채택되고 있음※ 2023년도 유전자 교정 워킹그룹 이슈페이퍼 참고 (주제: 유전자편집치료제 최신 동향)–︎그러나, AAV의 용량 한계(4.7kb)로 인해 유전자 교정 도구를 효과적으로 탑재하는 데 어려움이 있음※ AAV로 전달하기 위해 Cas 유전자 서열을 N-말단과 C-말단으로 분할하여 spilt-AAV 전략을 활용하기도 하지만, 전달 및 교정 효율이 낮다는 한계가 있음–︎2021년, 한국생명공학연구원과 스탠퍼드 대학교는 각각 초소형 Cas12f*를 활용한 유전자 교정 도구인 TaRGET(Kim et al., 2021) 과 CasMINI(Wu et al., 2021)를 발표**함(그림3)* Cas12f는 2019년 고세균에서 발견된 Un1Cas12f로, 529개의 아미노산으로 구성되어 SpCas9의 1/3 크기에 불과한 초소형 유전자 교정 도구로 개발되었으나, 초기에는 진핵세포에서 교정 효율이 거의 없어 활용이 제한되었음** 각 연구진은 sgRNA 서열과 Cas 단백질을 진핵생물에 맞게 변형하여 우수한 교정 효능을 보였으며, AAV를 통한 전달 가능성도 제시함[그림 3] 초소형 유전자 교정 도구 TaRGET 시스템출처 :이데일리(2023)–︎Nature에서는 ‘Miniaturizing Cas’(Koch, 2021)와 ‘CRISPR system go mini’ (Strzyz, 2021)라는 제목의 기사를 통해 유전자 교정 기술의 초소형화를 주목함–︎Cas12f 기술에 이어 Cas12j (Wang et al., 2023), Cas13bt (Kannan et al., 2022)와 같은 초소형 기술들이 등장하였으며, 최근에는 Cas 단백질의 조상으로 추정되는 IscB (Altan-tran et al., 2021)와 TnpB (Karvelis et al., 2021)와 같은 더 작은 크기의 단백질들이 유전자 교정 도구로 활용되고 있음–︎또한, 이러한 초소형 도구들을 이용하여 AAV로 전달이 가능한 Base editor, Prime editor 및 후성유전체 교정 기술로 발전시키고 있음●초소형 Cas12f 기반의 유전자 교정 기술 개발–︎2022년, Cas12f 기반의 Base editor가 개발되어 더욱 정밀한 유전자 교정 도구로 발전됨 (그림4) (Kim et al., 2022)[그림 4] Cas12f 기반의 Base editor출처 : Nature Chemical Biology. 2022–︎초기의 Un1Cas12f 외에도 다양한 Cas12f 동원체들이 개발되었으며, 구조 분석을 통해 진핵세포 내 활성을 위한 아미노산과 gRNA 서열 변형이 진행됨 (표1) (Hino et al., 2023)[표 1] Cas12f 동원체 목록출처 : ACS Chemical Biology. 2024–︎2024년 7월, Candidatus Woesearchaeota Cas12f (CWCas12f) 기반의 CRISPRa 기술이 개발되어 후성유전체 교정 기술의 초소형화가 가능해짐 (Oh et al., 2024)●초소형 IscB 기술을 이용한 Base editor 개발–︎2024년, IscB* 기반의 nickase 및 Base editor 도구를 개발한 연구가 3건 발표됨 (Han et al., 2024 , Xue et al., 2024 , Yan et al., 2024)* IscB는 Cas9의 조상으로 추정되는 트렌스포존 단백질로, RNA를 활용한 유전자 교정 도구임. 크기가 400개의 아미소산 이하로 매우 작으며, Cas9과 달리 gRNA 대신 ωRNA (OMEGA: obligate mobile element guided activity)를 사용하여 표적 유전자를 인식함–︎IscB는 다른 초소형 기술들과 마찬가지로 발견 초기에는 교정 효율이 낮았으나, IscB의 구조 분석을 통해 아미노산 서열과 ωRNA서열의 변형으로 효율이 개선된 연구가 진행됨 (K. Kato et al. 2022)–︎중국의 세 연구 그룹 또한, 구조 분석을 바탕으로 단일 가닥 절단이 가능한 nickase를 개발하였으며, 이를 활용한 base editor 개발을 통해 정밀한 유전자 교정을 가능케 하였음 (그림5) [그림 5] IscB 기반의 Base editor출처 : Nature Chemical Biology. 2024–︎AAV 전달체를 활용한 in vivo 실험을 통해 치료 기술로서의 가능성도 입증하였음–︎향후 더 높은 효율과 안전성을 확보하기 위한 후속 연구가 기대되며, nickase 기반 prime editor의 개발도 조만간 이루어질 것으로 예상됨●초소형 Prime editor 개발–︎2023년 11월, 중국 연구진은 AAV로 전달이 가능한 초소형 Prime Editor(PE)인 Mini-PE를 개발함 (그림 6) (T. Lan et al. 2023).–︎Mini-PE는 크기가 작은 CjCas9* 와 초소형으로 변형된 역전사효소**를 결합해 약 4.5kb로 구성됨.*CjCas9 (Campylobacter jejuni Cas9)은 984개의 아미노산으로 구성되어 Cas9 동원체 중 비교적 작은 크기를 가지며 H559A 변형을 통해 nickase로 개발되었음–︎특히, Mini-PE는 기존 PE에 사용된 역전사효소의 N-말단 아미노산 21개와 C-말단 아미노산 200개를 제거하여 467개의 아미노산(뉴클레오티드 기준 1401bp)로 축소됨.–︎Mini-PE는 동물세포에서 최대 10%의 교정 효율과 망막에서의 1% 미만의 교정 효율로 보여 여전히 효율이 낮지만, 초소형화 덕분에 체내 전달이 가능해지면서 유전자 치료 분야에서의 응용 가능성을 크게 확장함.[그림 6] CjCas9 기반의 mini-Prime editor의 모식도출처 : Molecular Therapy - Nucleic Acids. 2023●초소형 후성유전체 편집 기술 개발–︎2024년 6월, AAV로 전달 가능한 초소형 후성유전체 편집 기술인 CHARM (Coupled Histone Tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase)이 개발되었음 (그림 7) (E. N. Neumann et al. 2024)–︎후성유전체 편집 기술은 유전자를 절단하지 않고 발현을 조절하는 방식으로, 높은 안전성을 갖춤–︎특히, 유전자 발현을 억제하는 CRISPR interference (CRISPRi) 기술은 유전자를 파괴하는 넉아웃(Knock out)보다 안전하게 적용될 수 있으나, CRISPRi의 도메인만으로는 지속적인 억제가 불가능하였음–︎이를 해결하기 위해, 2021년에는 유전자 발현을 지속적으로 억제할 수 있는 CRISPR-off 기술이 개발되었고. 이를 통해 치료 기술로서의 가능성을 입증함※ 2021년, 미국 브로드연구소 데이비드 류 교수를 필두로 유전자 교정 연구의 여러 대가들은 크로마메디슨을 공동 창업(시리즈A 1억 2500만 달러, 시리즈 B로 1억 3500만 달러)하여 후성유전자편집 플랫폼 개발 및 표적 치료제 파이프라인 발굴을 시작하였음[그림 7] 초소형 후성유전체 편집 기술 CHARM의 모식도출처 : Molecular Therapy - Nucleic Acids. 2023–︎이후 올해 6월, CRISPR-Off 기술을 구성하는 단백질 중 하나인 DNMT3A를 히스톤 H3 꼬리로 대체하여, AAV로 전달 가능한 초소형 기술인 CHARM이 개발되었음–︎CHARM 기술은 시스템의 크기를 축소하는 동시에 CRISPR-off에서 발생하는 세포 독성을 감소시켰으며, AAV를 통해 실험 쥐의 뇌에 전달되어 프리온질병을 유발하는 PrP 유전자의 발현을 감소시킴으로써 치료 기술로서의 가능성을 제시함2.2 식물 유전자 교정 기술■유전자 교정 작물의 상업화 현황●상업화된 유전자 교정 작물–︎유전자 교정 식물체의 상업화를 허가하고 있는 미국과 일본을 중심으로 다양한 유전자 교정 작물이 상업화되고 있으며, 이를 선도한 기업들이 시장을 선도할 가능성이 있음–︎2세대 유전자 교정 기술인 TALEN을 이용한 것과, 과거에 개발된 ODM* (oligonucleotide-directed mutagenesis) 기술을 이용한 것도 포함되어 있어, 외래 유전자가 삽입되지 않은 경우 상업화를 허가하는 국가가 주도적으로 본 시장을 장악하고 있음(표 2)* ODM 기술은 DNA 서열이 1개 다른 짧은 DNA 조각을 식물세포에 넣는 것으로, 해당 DNA 조각이 붙은 DNA를 식물체가 복제오류로 착각하여 서열을 변이시키는 원리[표 2] 2024년 4월 기준 상업화 허가된 유전자 교정 작물■유전자 교정 기술의 상업화 작물 적용●GABA 함량이 높은 토마토–︎최근 유전자 교정 기술의 발달로 연구를 위한 활용을 넘어 상업화를 위한 활용 사례가 보고되고 있음–︎특히, 상업화 가능한 주요 작물에 유전자 교정 기술을 적용하여 특정 유전자의 기능을 제거함으로써 유용한 형질을 획득하는 방법이 많이 활용됨–︎가장 대표적인 활용 사례 중 하나는 GABA* 함량이 높은 토마토로, 현재 일본에서 상업화가 허가되어 판매 중임* GABA는 γ-aminobutyric acid로, 혈압강하 효과가 있는 물질로 잘 알려져 있음–︎GABA 토마토는 토마토 식물체가 가지고 있는 GABA 합성 효소인 GAD를 교정한 것으로, GAD가 스스로의 기능을 억제하는 도메인을 가지고 있다는 점에 착안하여 해당 부분을 교정하여 기능을 제거함–︎따라서 교정된 토마토는 GAD가 계속 활성을 가지기 때문에 열매 내 GABA 함량이 줄지 않게 계속 늘어 상당히 많은 양을 함유하게 됨 (그림 8)[그림 8] GABA 토마토 내 GABA 함량WT은 일반 토마토이고, 나머지는 GABA 토마토로, GABA의 함량이 10배 이상 향상된 것을 알 수 있음출처 : Scientific Reports., 2017●수확량이 높은 찰옥수수–︎전분의 종류는 크게 두 종류로, 선형 구조의 amylose와 체인 구조의 amylopectin으로 이루어져 있음※ 선형 구조의 amylose보다 체인 구조의 amylopectin이 더 찰기를 유도하기 때문에 amylopectin의 함량이 높을수록 찰기가 높은 전분이 됨–︎일반 옥수수는 전분 내 25%의 amylose와 75%의 amylopectin의 함량으로 구성되어 있지만, 찰옥수수는 100% amylopectin으로 구성되어 있어 찰기가 매우 높음–︎찰옥수수가 만들어진 원인은 육종 과정 중 Waxy 유전자에 돌연변이가 발생하여 기능이 억제되었기 때문인데, 그 과정 중에 다른 유전자도 함께 돌연변이가 발생하여 일반 옥수수보다 수확량이 약 5% 적은 문제가 있음–︎최근 유전자 교정 기술을 이용하여 다른 유전자는 보존하고 정교하게 Waxy 유전자만 제거하여 수확량이 높은 찰옥수수를 만드는데 성공함–︎유전자 교정 찰옥수수는 Waxy 유전자 부분만 도려내 제거했으며, 실제 재배 실험에서도 수확량이 크게 향상했음을 확인함(그림 9)[그림 9] 유전자 교정 찰옥수수 연구 결과왼쪽 amylopectin 함량은 가장 오른쪽 일반 옥수수 (Hybrid WT)에 비해 다른 유전자 교정 찰옥수수의 함량이 높은 것을 알 수 있으며, 오른쪽 표에서 수확량이 증가한 것을 알 수 있음출처 : Nature Biotechnology, 2020●다양한 색의 토마토–︎토마토 열매의 색을 바꾸기 위해서는 해당 색을 가진 품종과 원하는 품종간의 교배를 통해 색에 해당하는 유전요소를 넘기는 육종 과정이 필요하며, 보통 교배를 하면 다양한 유전자가 섞이기 때문에 이 문제를 해결하기 위해 매우 많은 시간과 노력이 필요함–︎최근 유전자 교정 기술을 활용하여 빠르게 다양한 색의 토마토 품종을 개발할 수 있는 기술이 개발됨–︎토마토 열매의 색을 결정하는 PSY1, MYB12, SGR1 유전자를 동시에 교정한 뒤 교정 전의 토마토와 교배하면 3가지 유전자 교정간의 다양한 조합이 발생하게 되는데, 이것이 토마토의 색을 다양하게 함(그림 10)–︎이 방법은 개발자가 원하는 우수한 품종을 대상으로 할 수 있고, 다른 특성은 보존한 채 오직 색만 바꿀 수 있어 품종 개량이 간편하고 빠른 장점이 있음[그림 10] 유전자 교정으로 색을 바꾼 토마토가장 왼쪽(WT)이 기존의 토마토이며, 이 품종을 이용하여 만들어낸 다양한 색의 토마토를 보여줌출처 : Horticulture Research, 2023■유전자 교정 신기술의 식물적용 사례●엽록체 및 미토콘드리아 유전자 교정–︎기존 유전자 교정은 핵 유전자를 교정하는 반면, 유전자가 존재하는 세포 소기관인 엽록체와 미토콘드리아의 유전자도 교정할 수 있음을 밝힘 (Kang et al., 2021).–︎핵과 달리 세포 소기관은 단백질 전달은 가능하지만 RNA 전달이 어려워 3세대 유전자가위인 CRISPR/Cas 시스템을 활용하기 어렵기 때문에 단백질만으로 이루어진 2세대 유전자가위인 TALEN을 활용함.–︎해당 기술을 통해 세포 소기관의 기능과 관련된 다양한 특성을 조절할 수 있을 것으로 기대함●Prime editing의 식물 적용–︎Prime editing은 기존 3세대 유전자가위인 CRISPR/Cas9 시스템을 응용하여 원하는 위치에 DNA 서열을 추가할 수 있는 기술임.–︎기존 prime editing 기술은 식물세포에는 효율이 극히 낮아 활용이 어려웠는데, 최근 식물세포에서도 효율을 높여 활용될 수 있도록 엔지니어링한 사례가 발표됨 (Vu et al., 2024)–︎기존의 prime editing 시스템에 RNA 구조를 안정화시킬 수 있는 RNA chaperone을 추가하고, 보다 안정적인 구조의 guide RNA를 디자인하여 이 효율 저하 문제를 해결함–︎토마토와 애기장대에서 다양한 유전자에 대한 prime editing이 가능하다는 것을 증명하여 향후 prime editing 기술의 식물적용이 확대된 것으로 전망됨2.3 유전자 교정 치료제■유전자 교정 치료제 개발 현황●임상연구 동향※ 유전자편집 치료제 현황에 대해서는 작년 이슈페이퍼를 통해 구체적으로 다뤘으며 올해 업데이트된 내용만 간략히 소개하고자 함. 2023 유전자 교정 워킹그룹 이슈페이퍼 참고–︎CRISPR Therapeutics社와 Vertex Pharmaceuticals社의 체외(ex vivo) 유전자 교정 치료제인 Casgevy의 FDA허가(‘23년 12월) 를 통해 유전자 교정 치료제 모달리티의 유효성/안전성을 입증함–︎유전자 교정 기반 항암 면역 치료제, 조혈모세포 등 다양한 체외 유전자 교정 치료제 외에도 체내 유전자 교정 치료제의 연구도 활발히 이루어지고 있음(표3)[표 3] 2024년 기준 체내 유전자 교정 치료제 임상현황질환영역타겟 질환전달 도구 /교정 도구임상단계스폰서파이프라인명임상정보심장FHLNP /CRISPR-Cas9 Base editing1상VerveVERVE-101 /NCT05398029LNP /Base editing1상YoltechYOLT-101 /NCT06461702Aortic stenosisLNP /CRISPR-Cas91상CRISPRCTX320 /ACTRN12623001095651p면역HIVAAV9 /CRISPR-Cas91/2상ExcisionBioTher.EBT-101 /NCT05144386망막LCA10AAV5 /CRISPR-Cas91상EditasEDIT-101 /NCT03872479nAMDAAV /CRISPR-Cas13 RNA editing1/2상HuidaGeneHG202 /NCT06031727Retinitis PigmentosaAAV /CRISPR-Cas91/2상Peking Univ. 3 HospitalZVS203e /NCT05805007AAV /RNA editing임상승인알지노믹스RZ-004 /호주임상승인대사질환ATTRLNP /CRISPR-Cas93상IntelliaNTLA-2001 /NCT06128629MPS I/IIAAV6 /ZFN1/2상SangamoSB-913 /NCT02702115NCT03041324OTC deficiencyAAV /ARCUS1/2상iECUREECUR-506 /NCT06255782DyslipidemiaLNP-mRNA /CRISPR-Cas91상CRISPRCTX310 /ACTRN12623000809639근골격계DMDCRISPR-a (Cas9)1상Cure Rare DiseaseCRD-TMH-001 / NCT05514249귀Congenital hearing lossAAV /CRISPR-Cas13 RNA base editing1상HuidaGeneHG205 /NCT06025032FH; Familial Hypercholesterolemia, LNP; lipid nanoparticle, AAV; adeno-associated virus , HIV; human immunodeficiency virus LCA10; Leber congenital amaurosis 10(CEP290), nAMD; neovascular Age-related macular degeneration, ATTR; Transthretin Amyloidosis, MPS; Mucopolysaccharidosis, OTC; Ornithine transcarbamylase, DMD; Duchenne muscular dystrophy●임상 3상에 진입한 체내 유전자 교정 치료제–︎2024년 3월, 미국 Intellia Therapeutics社의 대표적인 체내 유전자 교정 치료제인 NTLA-2001이 임상 3상 시험에 돌입함–︎ATTR 아밀로이드증은 간에서 생성되는 트랜스티레틴(TTR) 유전자의 변이로 발생하는 희귀 질환으로, 비정상적인 트랜스티레틴 단백질이 심장 등 여러 조직에 축적되어 질병이 유발됨–︎NTLA-2001 치료제는 단회 정맥 투여로 지질 나노입자(LNP)를 사용해 Cas9 mRNA와 가이드 RNA를 간세포(hepatocyte)에 직접 전달하여 TTR 유전자를 파괴함으로써 비정상 단백질의 생성을 막을 수 있음●Prime editor 기반 치료제의 IND 최초 승인–︎2024년 4월, 미국 Prime Medicine社의 치료 후보 물질 PM359은 FDA로부터 만성 육아종성 질환(CGD) 치료를 위한 임상시험용 신약(IND) 승인을 받았음–︎Prime editor 기술을 활용한 치료제의 IND 승인은 최초 사례로, 다국적 임상 1/2상을 통해 안전성과 초기 유효성을 검증하도록 허용되었으며, 2025년에 초기데이터가 나올 것으로 예상됨–︎CGD은 소아기에 발병하며 심각한 감염과 염증을 일으켜 생명을 위협하는 희귀 질환으로 주로 NADPH 산화효소 복합체를 구성하는 유전자 중 하나에 발생한 돌연변이가 원인임–︎PM359는 환자의 자가 조혈모세포를 체외에서 편집하여L, CGD의 원인 유전자 중 하나인 NCF1의 p47phox 변이를 교정하는 방식임●후성유전체 편집 기반 치료 후보물질 개발–︎2024년 3월, Chroma Medicine社는 개발하고 있는 후성유전 편집 약물의 전임상 결과를 세계적인 학술지 '네이처(Nature)'에 발표, 단 한 번의 투여로 치료 효능을 입증함–︎해당 후보물질은 고콜레스테롤혈증과 관련된 Pcsk9 유전자를 대상으로 후성유전적 침묵을 유도하며, LNP 기술을 이용해 mRNA 형태로 간에 전달되는 약물로 개발되었음–︎연구진은 동물 실험을 통해 한 번의 주사로 지속적인 억제 효과가 생체 내에서 1년 이상 유지됨을 확인하였으며, 특히 간 절제술 후 간이 재생된 경우에도 유전자 억제가 유지되는 것을 입증하였음–︎이는 후성유전적 인자의 일시적 전달로 생체 내에서 지속적인 유전자 침묵을 보여준 첫 사례로, 후성유전적 치료의 새로운 가능성을 열었다는 점에서 주목됨2.4 CRISPR-Cas 기반 병원체 검출■병원성 핵산 검출의 차세대 기법●CRISPR-Cas 기반의 감염병 진단–︎병원체 검출은 감염병 진단 및 관리를 위한 필수 과정으로, 최근 코로나19 팬데믹으로 관련 기술 수요가 급증하고 있음–︎기존의 병원체 검출 기술인 핵산 증폭 검사(NAATs)와 차세대 염기서열 분석(NGS)은 높은 민감도와 특이성을 제공하나, 고비용, 복잡한 절차, 그리고 긴 처리 시간이라는 한계가 있음–︎이러한 한계를 극복하기 위해 CRISPR-Cas 시스템을 활용한 차세대 병원체 검출 기술이 개발되었음–︎특히, 코로나19의 세계적 확산에 따라, 미국 FDA가 CRISPR 기반 진단 제품을 긴급 승인하면서 해당 기술이 빠르게 상용화되었고, 그 기술력을 국제적으로 인정받음●CRISPR-Cas 시스템의 유형 및 병원체 검출 메커니즘–︎유전자 절단 및 교정을 수행하는 CRISPR-Cas 시스템은 'Collateral cleavage' 메커니즘을 활용해 병원체 검출에도 적용될 수 있음 (그림11)–︎'Collateral cleavage' 메커니즘은 신호 증폭의 핵심 기술로, Cas 시스템이 표적 유전물질에 결합한 후 주변의 비표적 DNA 또는 RNA를 비특이적으로 절단하여 강력한 신호를 생성하는 방식임–︎이를 통해 극소량의 병원체도 검출이 가능하며, 형광 염료 또는 금 나노입자를 이용해 시각적인 신호로 전환해 진단이 가능함–︎이 메커니즘을 활용한 대표적인 CRISPR-Cas 시스템으로 Cas12가 있으며, Cas12는 특정 DNA를 절단한 후 주변의 단일 가닥 DNA (ssDNA)를 비특이적으로 절단해 신호를 증폭함–︎Cas12 계열에는 Cas12a 외에도 소형화된 Cas12f, Cas12j가 포함되어, 이 기술들은 포터블 진단 장비에 적합한 형태로 발전하고 있음–︎한편, Cas13은 RNA 기반 병원체 검출에 사용되는 시스템으로, RNA 절단 기능을 통해 주변 비표적 RNA를 절단하여 신호를 증폭하고, Zika 바이러스와 SARS-CoV-2와 같은 RNA 바이러스의 민감한 검출에 사용됨–︎반면 Cas9은 collateral cleavage 활성을 가지지 않으나, 특이적 서열 인식과 절단 기능을 직접적으로 활용하거나, 절단 활성을 제거한 dead Cas9을 이용한 방안이 연구된 바 있으나 최근에는 활용이 제한적임[그림 11] 병원체 검출에 활용되는 Cas 단백질 유형 및 메커니즘출처 : Lapchip, 2023■CRISPR-Cas 기반 병원체 검출 플랫폼●HOLMES (One-HOur Low-cost Multipurpose highly Efficient System)–︎HOLMES는 Cas12a*를 이용한 병원체 검출 시스템으로, PCR 기법을 통해 병원체 DNA 또는 RNA를 민감하게 검출이 가능함–︎이 시스템으로 돼지 유래 바이러스(PRV)와 일본뇌염 바이러스(JEV) 를 검출하는 데 성공하였으며, 10 aM 수준의 낮은 농도도 감지할 수 있어 높은 특이성을 보임●DETECTR (DNA Endonuclease Targeted CRISPR Trans Reporter)–︎DETECTR는 HOLMES와 마찬가지로 Cas12a를 이용하여 인유두종 바이러스(HPV)와 SARS-CoV-2를 신속하게 검출이 가능함–︎이 기술은 PCR 대신 등온 증폭 기술을 활용하므로 별도의 고가 장비 없이 저렴하고 빠른 검출이 가능한 특징을 지님 (그림 12)●SHERLOCK (Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter Unlocking)–︎SHERLOCK은 Cas13을 이용해 RNA 기반 병원체를 검출하는 시스템으로, 등온 증폭기술을 적용함–︎Zika 바이러스, 뎅기 바이러스, SARS-CoV-2와 같은 RNA 병원체를 신속히 검출할 수 있으며, HUDSON 기술과 결합하여 체액에서 직접 RNA를 검출하 는 방식도 도입됨[그림 12] CRISPR-Cas 기반 병원체 검출 플랫폼출처 : Nanorobotics and Nanodiagnostics in Integrative Biology and Biomedicine. 2022■CRISPR-Cas 시스템의 다양한 출력 방식●형광 기반 시스템–︎형광 염료를 활용해 Cas 단백질이 표적 유전물질을 절단할 때 발생하는 형광 신호로 검출 결과를 확인하는 방식임(그림 13)–︎대표적으로 SYBR Green I와 같은 형광 염료가 사용되며, 이 시스템은 높은 민감도와 신속한 분석이 가능함●금 나노입자(AuNP) 기반 시스템–︎금 나노입자를 사용하여 병원체 검출 후 색 변화를 시각적으로 확인하는 기술임–︎특히 Cas13 기반 시스템에서는 금 나노입자의 응집 현상으로 발생하는 색 변화를 통해 검출 결과를 육안으로 확인할 수 있음●나노포어 기반 시스템–︎나노포어 기술은 비형광 기반 방식으로, Cas 단백질과 반응한 유전물질이 나노포어를 통과할 때 발생하는 전기 신호 변화를 감지하여 병원체를 검출함–︎이 시스템은 높은 민감도를 지녀 극소량의 유전물질도 검출할 수 있는 장점이 있음[그림 13] CRISPR-Cas 시스템의 다양한 출력 방식출처 : Journal of Advanced Research.2023■코로나 검출을 위한 CRISPR 진단 기술의 발전–︎CRISPR 기반의 진단 기술은 앞서 소개한 다양한 방식이 개발됨에 따라 기술력을 인정받아 코로나 진단용으로 미국 FDA 긴급 승인이 되었음–︎이를 계기로 코로나19 바이러스를 타겟으로 한 CRISPR 진단 기술이 더욱 발전하며, 신속하고 정확한 검출 능력을 강화해 나가고 있음 (표4)●시료 처리의 간소화–︎병원체 검출을 위해 시료에서 핵산을 추출하는 과정이 필수적이나, 해당 과정은 복잡하고 시간이 오래 소요됨–︎HUDSON과 같은 기술은 시료 처리 과정을 단순화하여 사용 편의성을 크게 향상시킴●One-pot 시스템 개발–︎One-pot 시스템은 여러 단계를 하나의 반응관에서 동시에 수행함으로써 오염을 방지하고 검출 속도를 높이는 방식임.–︎AIOD-CRISPR는 이러한 접근을 통해 반응 단계를 통합하여 빠른 검출을 가능하게 함●정량 분석의 표준화–︎CRISPR-Cas 기반 기술은 주로 정성적 분석에 집중되어 있으나, 임상 진단에서는 요구되는 정량적 분석 기술에 대한 요구가 커지고 있음–︎디지털 CRISPR는 이를 해결할 수 있는 기술로, 개별 분자 단위로 반응을 나누어 정밀한 정량 분석을 수행할 수 있음 [표 4] 코로나 19 대상의 CRISPR 진단기술Cas종류시스템 명타겟증폭기술소요시간검출한계 (copies/μL)민감도/ 특이도 (%)검출방식Cas12DETECTRCOVID-19(N, E)RT-LAMP35-40 min10, 295/93-100F, LFAAIOD-CRISPRCOVID-19(N), HIV-1RT-RPA40 min0.2100/100FCRISPR/Cas12a-NERCOVID-19(Orf1a, Orf1b, N, E)RT-RPA60 min0.5100/100F/LFASTOPCovidCOVID-19(N)RT-LAMP70 min/40 min2100/100F, LFASHERLOCKOne potCOVID-19(ORF1ab, N, S)RT-LAMP45 min3.393.1/98.5F, LFACas13SHERLOCKCOVID-19(S, N, Orf1ab)RT-RPA/RT-LAMP and T7 transcription55 min2.2, 6.75100/100, 96.3/100, 87.65/97.14F/LFASHINECOVID-19 (ORF1a/ORF1ab, N1)RT-RPA30-40 min1090/100F, LFACARMENCOVID-19RT-PCR---/-FCRESTCOVID-19(N)RT-PCR2 h1088.8/100LFA/F COVID-19None~30 min~100100/100FCas3CONANCOVID-19, influenza virusRT-LAMP40 min590/95LFA2.5 CRISPR-Cas 기반 비병원성 핵산 검출■비병원성 핵산 검출의 필요성●생체 내 특정 핵산 검출–︎비번역 RNA와 순환 종양 핵산과 같은 생체 내 특정 핵산은 질병 및 약물 반응의 바이오마커로 활용될 수 있어, 이를 검출하는 기술에 대한 수요가 증가하는 추세임 (그림 14)–︎또한, 유전체 DNA의 SNP*는 질병 소인, 발병 가능성, 약물 대사와 관련된 중요한 유전적 요소로, 개인 맞춤형 의료 기술 및 신약 개발 분야에서 SNP 식별에 대한 관심이 커지고 있음–︎* 단일 염기 다형성 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP): 개인의 DNA에서 한 개의 염기가 변이된 부분. 개인마다 질병에 걸릴 위험성, 약물 반응의 차이를 만드는 유전적 원인이 됨–︎아울러, 후성유전학적 변형 중 하나인 DNA 메틸화도 유전 질환 및 악성 종양과 연관된 것으로 밝혀져 이를 검출하는 기술 개발에 대한 요구도 높아지고 있음–︎CRISPR-Cas 시스템은 특정 유전자 서열을 정밀하게 검출할 수 있어 비병원성 핵산 검출에 활용되는 연구에서 적극 활용되고 있음[그림 14] 의료산업에 필수적인 핵산 검출 기술출처 : M. Moore, Helvetica Health Care, 2024■CRISPR 기술을 이용한 비병원성 핵산 검출 기술 사례●생체 내 마이크로 RNA(micro RNA, miRNA) 발현 실시간 검출–︎기존 마이크로 RNA* 검출 기술은 주로 체외 검출 방식이기 때문에 마이크로 RNA 발현의 동적 특성을 파악하는데 한계가 있었음* 마이크로 RNA는 비번역 RNA(non-coding RNA)의 일종으로 메신저 RNA(messenger RNA, mRNA)를 표적으로 하여 번역을 억제하거나 분해함으로써 유전자 발현을 조절함※ 마이크로 RNA의 발현 패턴이 암의 유형 및 진행 단계와 밀접하게 연관된 것으로 밝혀져, 암을 진단하고 추적할 수 있는 바이오마커로 주목받고 있음. 이에 따라, 마이크로 RNA의 발현 수준을 관찰할 수 있는 저비용·고효율 방법 개발이 필요함–︎2021년, 마이크로 RNA를 특이적으로 절단하는 단백질을 이용해 Cas9의 미성숙 가이드 RNA(pre-gRNA)를 성숙한 가이드 RNA(gRNA) 로 만드는 바이오센서가 개발됨(Wang et al. 2021)–︎성숙한 gRNA가 Cas9과 결합하여 형광단백질의 발현을 촉발함으로써, 마이크로 RNA 발현을 실시간으로 관찰할 수 있게 됨(그림 15)[그림 15] 마이크로 RNA 검출을 위한 바이오센서(MICR-ON) 작동 모식도와 유령멍게에서 검출한 마이크로 RNA 발현 이미지출처 : Molecular Biotechnology, 2021●순환 종양 핵산(circulating tumor DNA, ctDNA) 검출–︎혈액 검사를 통한 순환 종양 핵산(ctDNA)* 검출은 암 진단 및 치료에 활용할 수 있는 바이오마커로 주목받고 있으나, 짧은 반감기와 극미량이라는 특징으로 인해 검출 기술 개발에 어려움이 있음–︎* ctDNA은 종양 세포에서 분리되어 혈장으로 방출된 DNA 조각을 통칭함–︎2023년, CRISPR/Cas9을 이용하여 환자 혈장에서 민감하고 정확하게 ctDNA을 검출하는 기술이 개발됨 (Liang et al., 2023)–︎표적 ctDNA에 특이적으로 결합하는 CRISPR/Cas9과 결합 신호를 증폭하는 전기화학 센서를 통해, 정상형 대비 0.001%의 단일 염기 돌연변이를 탐지할 수 있음 (그림 16)–︎이러한 높은 민감도를 바탕으로, 해당 기술이 정확한 암 진단 도구로 활용될 것으로 기대됨 [그림 16] Cas9을 이용한 순환 종양 핵산 검출 모식도출처 : Analytical Chemistry,, 2023●나노기술을 이용한 무증폭 비번역 RNA 검출–︎대부분의 기술은 극미량의 비번역 RNA 검출을 위해 사전 증폭을 도입하고 있으나, 이는 검출 과정을 복잡하게 할 뿐만 아니라 교차 오염의 위험성이 있음–︎CRISPR/Cas13로 RNA를 식별하고 나노자임과 면역흡착 분석법으로 색변화를 유도하여 증폭 없이 비번역 RNA를 검출함 (그림 17)※ 나노자임 (Nanozyme): 천연 효소와 유사한 촉매 기능을 갖춘 나노물질※ 면역흡착 분석법 (Immunosorbent assay): 항원-항체간의 특이적 결합을 이용하여 특정 물질을 검출 또는 정량하는 방법–︎이 플랫폼을 이용하여 긴사슬 비번역 RNA (long noncoding RNA) 검출을 통해 급성 심근경색 환자를 식별하고, 전립선암 환자로부터 채취한 조직에서 전립선암 관련 원형 RNA (circular RNA)를 검출하는데 성공하여 질병 진단 플랫폼으로써의 가능성을 보여줌※ 긴사슬 비번역 RNA (long noncoding RNA): 200 뉴클레오타이드 이상의 길이를 가진 비번역 RNA※ 원형 RNA (circular RNA): 원형의 RNA로 마이크로 RNA, 단백질과 결합하여 유전자 발현을 조절함 [그림 17]CRISPR/Cas13a의 비특이적 절단 반응과 나노자임-면역흡착 방식을 결합한 무증폭 비번역 RNA 검출 기술출처 : Nature Nanotechnology, 20223 결론 및 시사점■유전자 교정 기술의 발전과 의료 분야 응용–︎유전자 교정 기술은 CRISPR/Cas9뿐 아니라 Cas12f, Cas13bt 등 다양한 도구의 등장으로 지속적인 발전을 이루고 있음–︎초소형 Cas 단백질의 개발로 AAV 전달체의 한계를 극복하며, 더욱 정밀하고 안전한 유전자 교정이 가능해졌음–︎또한, Base editor와 Prime editor와 같은 신기술은 정밀도를 높이고 오프타겟 효과를 최소화하면서 다양한 산업 분야에 활용될 잠재력을 보이고 있음–︎이와 함께, 후성유전체 편집 기술은 유전자 파괴 없이 발현을 조절하는 치료 방식이 주목받고 있음–︎이미 체외 치료제가 FDA 승인을 받아 상용화되었으며, 체내 치료제 역시 임상 3상 단계에 이르러 상용화를 앞두고 있음–︎그러나 장기적인 부작용 검증이 부족하고, 안전성 및 효율성 문제가 여전히 제기되고 있어 이를 극복하기 위한 지속적인 기술 개발이 필요함■농업 및 환경 분야의 적용 확대–︎농업 분야에서는 GABA 함량이 높은 토마토와 같은 유전자 교정 작물이 상업화되며, 유전자 교정 기술의 상업적 응용이 확대되고 있음–︎유전자 교정 기술이 작물의 품질 개선과 식량 문제 해결에 기여하고 있으며, 침입종 억제 및 멸종위기종 보호를 위한 생태학적 응용으로도 주목받고 있음–︎그러나, 유전자 교정 작물의 상업화를 둘러싸고 각국의 규제 차이와 윤리적 논쟁이 지속되고 있어, 사회적 수용성 확보와 적절한 규제 마련이 중요한 과제로 부상하고 있음–︎또한, 특정 종의 제어 및 보호 과정에서 비의도적인 생태계 교란 가능성이 제기되고 있어, 지속적인 모니터링과 연구가 필요함■진단 기술 혁신과 비병원성 핵산 검출 기술의 발전–︎CRISPR-Cas 기반 병원체 검출 기술은 높은 민감도, 신속성, 저비용 등의 장점을 바탕으로 현장 진단에서 유망한 도구로 평가받고 있음–︎그러나, 상용화와 임상 적용을 위해서는 시료 처리의 간소화, One-pot 시스템 최적화, 그리고 정량 분석 표준화 등의 과제가 해결되어야 함–︎지속적인 연구를 통해 향후 다중 병원체 검출과 휴대용 진단 도구로의 발전 가능성을 높이며, 이는 공중 보건 및 팬데믹 대응에 크게 기여할 것으로 기대됨–︎또한, CRISPR-Cas 기반 비병원성 핵산 검출은 암 진단 및 맞춤형 의료에 중요한 바이오마커로 개발되고 있음–︎이러한 바이오마커가 상용화되기 위해서는 기술개발 뿐 아니라 비용 절감, 공공 신뢰 확보, 그리고 국제적으로 일관된 규제 시스템 구축이 필요함 ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINwatch 유전자세포치료제(GCT) 비용 절감을 위한 모델 유전자세포치료제(GCT) 비용 절감을 위한 모델BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 24-62 ◇︎미제니퍼 다우드나 교수(2020년 크리스퍼 유전자편집기술로 노벨 화학상 수상)를 비롯한 동료들은 고가의 치료 비용으로 환자의 접근이 매우 제한적인 유전자세포치료제의 지속가능성을 담보하기 위한 모델(가격 책정, 조직 간 협력)을 제안 ▸︎주요 출처 : Nature, A roadmap for affordable genetic medicines, 2024.7.17 ∎︎바이오의약품 시장의 중심축으로 자리 잡고 있는 유전자세포치료제(GCT, Gene and Cell Therapy)에 대한 환자 접근성 제고를 위한 모델을 제안◯︎유전자세포치료제(GCT)는 유전적인 변이를 수정하거나 손상된 세포를 대체하는 방식을 통해 기존의 치료법으로 해결하기 어려운 질병을 근본적으로 치료할 수 있어 현대 의학의 혁신적인 치료기술로 부상- 암, 유전질환, 희귀질환 등을 치료하는 데에 있어 큰 잠재력을 가지며, 최근 몇 년 동안 획기적인 연구 결과를 기반으로 새로운 치료제가 승인되고 있으며 많은 치료제들이 임상 승인 단계에 진입◯︎이러한 GCT는 환자 맞춤형으로 개발되기 때문에 단일 환자 당 치료 비용이 매우 고가임- 높은 생산 비용, 제한된 제조 용량, 그리고 엄격한 품질 요구 등이 치료비 상승 요인으로, 치료제에 따라 수십∼수백만 달러의 치료 비용이 소요※ 최초의 CAR-T 치료제 킴리아(Kymriah)의 미국 내 1회 치료 비용은 37만∼53만 달러(약 5억∼7억원, 병원 비용과 부작용 치료 약물 비용은 불포함)※ 최초의 크리스퍼 유전자편집 치료제 카스게비(Casgevy)의 미국 내 1회 치료 비용은 약 220만 달러(약 29억원)◯︎향후 고가의 GCT 치료 비용 문제를 해결하여 환자의 접근성을 제고하기 위한 모델과 경로 설계에 대한 논의가 활성화될 것으로 예상- 문제 해결 방안으로 플랫폼 제조 공정 지정, 개방형 제조 프로토콜, 분산 제조 모델, 자동화된 제조 시스템 등 시스템 전반에 걸친 솔루션이 필요∎︎최근 노벨 수상자를 비롯한 동료들은 GCT의 지속가능성을 담보하기 위한 모델(가격 책정, 조직 간 협력)을 제안◯︎특히, 유전자치료제의 가격을 10배 줄이기 위한 새로운 가격 책정 모델인 ‘The 10 × less Model’을 제안- 가상의 조직이 연간 평균 2,000명의 환자를 치료하며 7년간*의 시장 독점 기간 동안 비용을 회수하고 이익을 창출하는 전략을 가정* 미국 FDA가 제공하는 희귀의약품 독점 기간을 활용※ 제조 비용 : 치료 1회 당 제조 비용은 10만 달러로 설정※ 연간 고정 비용 : 운영 및 마케팅(의사 교육 포함) 비용은 매년 7,500만 달러※ 제조 공장 비용 : 제조 공장 설립 및 장비 구축에 필요한 초기 고정 비용은 2억 달러※ R&D 비용 : 10억 달러이며, 이는 8%의 자본 비용이 추가되어 7년 동안 회수. 환자 당 20,993 달러의 비용이 추가되어 R&D 비용을 회수하고 2억 달러의 제조 공장 비용을 포함한 총 비용을 충당※ 이익 목표 : 7년 내에 2억 달러의 이익을 포함하여, R&D 비용과 제조 공장 비용을 합산한 12억 달러를 회수하는 것이 목표- 위의 모든 비용을 연간 2,000명의 환자에게 7년 동안 분산, 환자 1인당 치료비용은 258,500 달러(약 3.4억원)로 책정※ 유전자편집 치료제 카스게비(Casgevy) 치료 비용(약 220만 달러)의 약 1/9 정도< The 10 × less Model >항목추정계산환자 당 비용연간 환자 수2,000명 R&D 비용 회수 기간7년 환자 당 제조 비용$100,000 $100,000연간 고정 비용(생산, 마케팅)$75 million연간 비용을 환자 수로 나눔$37,500제조 공장 구축$200 million회수 기간 전체 비용을 환자 수로 나눔$14,290R&D 비용$1 billion회수 기간 전체 비용을 환자 수로 나눔$71,430자본 비용8%평균 연간 자본 비용을 환자 수로 나눔$20,993이익$200 million회수 기간 전체 비용을 환자 수로 나눔$14,290환자 당 비용 $258,500¶ 이 표는 GCT의 상업화 과정에서 발생하는 주요 비용 요소들을 설명하며, 연구개발부터 제조, 운영까지의 전체적인 비용 구조를 제시출처: Nature, A roadmap for affordable genetic medicines, 2024.7.17.∎︎연구 및 개발 단계에 따라 생태계 내에서 각 조직의 역할과 협력 모델을 제안◯︎연구기관, 비영리 의료연구기관(MRO, medical research organizations), 공익법인(PBC, public benefit corporations)이 협력하여 초기 연구부터 상업적 제조 및 배포까지의 과정을 분담- 이를 통해 비용을 절감하고 환자에게 저렴한 가격으로 치료제를 제공할 수 있을 것으로 기대<초기 연구 및 개발>● 연구기관이 초기 연구와 전임상 시험을 수행● 연구 결과로부터 얻어진 IP를 MRO로 이전<제품 개발 및 임상 시험>● MRO가 제품 개발을 진행하고, 임상시험을 관리● FDA 제출 및 규제 승인 과정을 담당<상업적 제조 및 배포>● PBC가 상업적 제조 및 제품 배포를 담당● 제품 판매 수익을 통해 운영 자금을 확보<재투자>● 제품 판매로 얻은 수익은 추가 연구와 개발, 환자 접근성 향상을 위해 재투자< GCT 연구 및 개발 단계에 따른 생태계 내 협력 모델 >출처: Nature, A roadmap for affordable genetic medicines, 2024.7.17. 바이오 분야의 국내외 이슈를 살펴보기 위해 작성한 BioINwatch는 국내외 다양한 분석 보고서, 언론 기사 등을 참고하여 작성되었으며, 생명공학정책연구센터의 공식 견해는 아닙니다. 본 자료는 국가생명공학정책연구센터 홈페이지(http://www.bioin.or.kr)에서 다운로드가 가능하며, 인용시 출처를 명시해주시기 바랍니다. - 작성/문의 : 국가생명공학정책연구센터 김무웅 연구원(☏042-879-8375), 이현희 연구원(☏042-879-8365) -...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] 미래푸드 배양육은 현실적으로 가능할까? 미래푸드 배양육은 현실적으로 가능할까?2024년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제5호 ◈ 목차1.개요2.주요 동향 및 이슈2.1 배양육 투자 및 환경변화2.2 배양육 생산 최신 기술 동향2.3 배양육의 환경,사회적 영향3.결론 및 시사점 ◈본문1 개요■기후변화의 대안으로 배양육○배양육(Cultivated meat) 정의–︎배양육은 기존의 전통적인 육상이나 수계의 동물과 어류 등의 대량 대규모의 사육이나 양식 그리고 도축과 같은 방식이 아닌 생물공학의 세포 배양 방법을 기반한 in vitro 상에서 동물 세포 대량 배양과 육류 형태로 성형할 수 있는 기술을 접목하여 가축의 개체 없이 생산된 인공적인 육류임. 육류에만 한정되는 것이 아니라 어패류까지 포함[1]–︎배양육은 다음과 같은 수식어로 알려져 있음: animal-free, artificial, cell-based, cell-cultured, cellular, cultivated, in vitro, lab-grown, staughter-free, synthetic, test tube, vat-grown. 통일된 명칭 없이 “cultured, cell-based, cultivated”란 수식어들이 따라 다니는데, 의미는 “무동물(animal-free)”, “청정(clean)”, 또는 “무도축(slaughter-free)”의 육류라는 것을 의미[1]–︎일방적으로 배양육은 다음과 같은 방법으로 생산됨:(1) 원하는 동물/어패류로부터 원하는 부분의 세포 채취;(2) 세포 준비, 증식, 분화; (3) 3D 형태의 조직형성을 위해 마이크로캐리어나 주형에 세포부가 및 생물반응기를 통한 대량 배양;(4) 최종 세포로 만들어진 조직 회수;(5) 성형 및 첨가제 추가를 통한 식품 가공의 일련의 단계를 거쳐 일반적인 육류와 동일한 형태의 세포로부터 배양한 육류를 생산[1, 2]–︎배양육은 기존의 전통적인 목축이나 양식을 통한 육류 및 어패류 생산에 비해 실험실과 같은 제한적인 공간에서 생산되기 때문에 토지, 물, 사료, 폐기물 등과 같은 환경부하에 영향을 최소화 할 수 있으며, 특히 가축에서 발생되는 메탄가스의 저감, 환경오염이나 미세플라스틱에 의한 오염 없이 육류나 어패류를 생산할 수 있는 장점이 있을 것으로 전망함[3]–︎하지만 세포배양기술을 기반으로 하고 있어 고가의 배지와 세포배양의 에너지 집약적 시설 유지, 육류 형태의 조형을 위한 지지체, 육류와 동일한 맛과 향, 식감을 내는 첨가물 등에 대한 우려 등의 단점도 존재–︎최근 10년간 배양육은 전세계적인 급격한 인구증가와 이에 따른 식량, 유용 자원 감소, 최근 급격한 지구 기후변화로 인한 농축수산 1차 산업 수확량의 급감, 그리고 환경오염에 따른 식량 안전의 위기에서 인류가 직면한 당면과제를 해결하기 위한 대안으로 부각되고 있음–︎하지만 배양육은 식품안전, 소비자 건강, 수요공급, 환경이슈, 사회적 요구에 더불어 대중의 선호도, 기호와 취향, 문화적 이슈, 지역적, 국가적 공급망 등 인문 사회학적인 복잡한 요소를 포함하고 있어 인허가 문제 뿐 아니라 대중의 수용도에 따라 제품의 시장 진입 가능 여부가 결정될 것으로 전망됨○배양육의 역사와 트렌드–︎배양육이 최근에 각광을 받고 있지만 최초의 개념은 1887년 독일의 소설가인 Kurd Lasswitz가 화성에서의 삶을 묘사한 “Auf zwei Planeten (영문제목: Two Planets)”에서 소개된 이후, 1938년에 윌스턴 처칠의 농업 방법의 비판에서 “cultivated meat”이라는 주제로 재소개(“We shall escape the absurdity of growing a whole chicken in order to eat its breast or wing, by growing these parts separately in suitable soil. In the future, of course, synthetic food will also be used”) 된 후 20세기 동안 주목받지 못함[4].–︎배양육에 대한 최초의 특허가 1998년에 나온 이후, 대중에 소개된 것은 2013년에 네덜란드에서 라이브 방송으로 최초의 합성 햄버거가 Mark Post에 의해 소개되었으며, 2년뒤 최초로 4개의 배양육 회사가 설립됨[4]. 2020년 12월에 싱가폴에서 최초의 닭고기 너겟 상품이 출시된 후, 기하급수적으로-주로 미국, 유럽지역과 이스라엘 그리고 싱가폴- 2022년까지 약 150여개의 회사(주요 국가로는 미국 43개사, 이스라엘 17개사, 영국 17개사, 싱가폴 12개사)가 창업되고 26억 달러의 투자를 받은 것으로 추정되고 있음[1-3][그림1]. 배양육 및 배양 해산물 생산 기업의 연도별 증가 추세(좌) 및 각 기업의 핵심 기술 개발 영역(우)–︎Good Food Institute(GFI, http://gfi.org)에서 2023년에 조사된 바에 의하면 관련 회사가 2022년도에 166개사에서 2023년도 174개사로 증가되었으며, 투자금액은 22.59억 달러의 투자를 받을 것으로 전망하고 있음[그림1][1]. 하지만 이러한 투자에 대한 전망은 2024년도 시장조사에서 전망치에 하회하는 것으로 시장의 투자에 상당한 차이가 있는 것으로 확인됨[5]–︎이들 기업은 육류, 닭고기, 생선, 수산식품, 낙농식품 및 달걀 등 다양한 동물과 그 유래의 제품 생산에 대한 포트폴리오를 보유하고 있으며, 60% 이상의 기업이 배양육의 제형, 제조 기술을 집중적으로 수행하고 있음. 나머지 40%는 실험실 단계의 세포배양, 배양최적화, 배지개발, 첨가물 개발 등의 업무를 주로 수행하고 있음[2, 3]–︎산업계와 학계의 배양육에 대한 연구분야는 cell culture, stem cell biology, tissue engineering, fermentation, and chemical and bioprocess engineering가 학문 분야로 연구 되고 있음[1]–︎하지만 현재까지 배양육의 상업적 허가가 된 곳은 미국과 싱가폴 2개국에서만 허가가 되어 있으며, EU를 비롯한 다수 국가에서 인,허가에 보수적인 행태를 보이고 있는 상황임[1-4]2 주요 동향 및 이슈2.1 배양육 투자 및 환경변화■배양육에 산업에 대한 리스크 증대○배양육 시장 불확실성에 의한 투자 감소–︎2024년도 2월 AgFunderNews에 의하면 실제적으로 2023년도에 전세계적으로 투자된 배양육 및 배양 해산물(cultivated meat & seafood)에 대한 투자가 2022년 대비 78% 이상 감소했다고 발표함. 이러한 투자감소는 배양육 분야뿐 아니라 대체 단백질에 대한 투자도 44% 감소하여, 푸드 기술에 대한 전반적인 시장에 대한 투자가 61% 감소함[5,6]–︎투자감소는 글로벌 경기의 침체에 따른 스타트 기업에 대한 IPO가 줄어든 이유도 있지만, 무엇보다 실제 시장이 형성되기 전에 150여개 이상의 기업들이 창업되어 투자를 받았음에도 제시한 배양육 제품에 대한 마일드 스톤을 달성하지 못해 해당 시장의 현실성과 미래 전망에 대한 투자자들의 회의적 시각이 증대된 것도 영향이 있음[5,6]–︎특히 배양세포, 대체단백질 그리고 식물첨가물이 혼합된 배양육을 개발하던 선도 스타트기업인 미국 캘리포니아의 SciFi Foods사가 2024년에 폐업함. SciFi Foods 사는 2023년에 16,000 sq ft 부지에 500 리터 바이리액터 파일럿 생산 시스템을 갖추고 100% serum free process로 소고기 세포를 단일세포 부유시스템으로 배양하는 시설을 FDA의 승인하에 구축하였으나, 배양육을 생산을 위한 설비를 보여주는 것으로 끝남[5-7]–︎닭고기 너겟의 시장 출시로 주목을 받던 싱가폴에서도 2023년 12월부터 Huber’s Butchery사가 해당 제품의 출시를 중단하였고, 2024년 3월에는 Eat Just사에서는 배양육 배양시설인 Bedok facility를 중단함. 또한 배양 해산물 생산 기업인 Shiok Meats와 Umami Bioworks가 합병함. 싱가폴 내 배양육 기업들의 폐업, 합병, 시장 다각화 등의 변화는 배양육 기술에서 대량 세포 배양의 경제성에 대한 현실성 문제와 배양육 산업 투자의 버블꺼짐 현상을 보여주는 사례라 할 수 있음[7-9]–︎또한 예상외로 전세계적으로 배양육에 대한 인허가가 싱가폴이나 미국, 이스라엘을 제외하고 기타 국가에서 추가적인 허가는 없으며, 제한적으로 배양육에 대한 시장 확대가 가능할지에 대한 이슈와 사회적으로 특정 국가에서 배양육에 대한 보이콧으로 배양육에 대한 미래 전망을 어둡게 하고 있음 ○전통적인 문화 및 푸드 산업에서 배양육에 대한 거부감–︎배양육이 언론에 소개된 이후 전세계적으로 실험실에서 배양된 육류, 어패류에 대한 시각은 생명공학에 대한 과학적 기술에 대한 흥미 정도로 치부됐으나, 시장에 실제 제품이 출시된 이후 배양육에 대한 부정적 시각이 증대됨. 배양육에 대한 공식적인 보이콧은 2023년 11월 이탈리아 국회에서 실험실에서 배양된 식품과 동물사료 활용에 대한 안전성 문제 제기된 이후, 당해연도 12월에 해당 제품의 생산 및 판매에 대한 규제 법안이 통과됨[10]–︎특히, 배양육과 같은 실험실에서 제작된 인공식품에 대한 거부감은 전통적인 농업 식품 생산, 유통 등 식품산업 및 전통적인 식품문화에 대해 전반적 영향을 끼칠 것을 우려하는 것에서 시작됨. 이탈리아에서 해당 법령은 아직 발효되지 않았으나, 이탈리아의 유럽연합 내 농식품산업에 대한 위상과 영향력에 의해 EU 농식품 규제에 영향이 있을 것으로 전망됨[10,11]–︎전세계적으로 미국과 싱가폴에서만 배양육에 대한 식용 허가가 되어 있으나, 유럽에서 배양육이 “신규 식품”으로 지정될지는 미지수임. 2024년 2월 헝가리 농림부에서도 배양육에 대한 부정적 의견을 피력함[12]. 이러한 배양육에 대한 이탈리아와 EU 내의 보이콧에 대해 과학자들은 배양육에 대한 부정적 인식으로 인한 연구, 산업투자 등의 위축 등에 대해 우려하는 상황임[13]–︎식용 가능한 배양육의 일부 제품이 허가된 미국에서도 2024년 2월에 플로리다와 앨러바마에서 농업산업의 위험과 대중의 위해성을 이유로 동물세포를 배양해 제조된 배양육과 해산물의 판매를 제한하는 주법령을 선언한 이후, 아이오와주에서는 학교에서 배양된 소고기를 구매하는 것을 금지하는 조례를 제정함. 또한, 텍사스주, 테네시주, 아리조나주에서도 배양육이나 배양 대체 식품의 판매에 대한 논쟁이 진행되고 있어 배양육 판매와 안정성에 대한 인허가 이슈는 점점 미국의 각주에서 심화될 것으로 예상됨[14,15]2.2 배양육 생산 최신 기술 동향■배양육 관련 연구 논문 동향○Scopus에서 “cultivated meat”의 키워드를 통해 논문 검색을 하면 2019년도부터 현재(2024년9월2일)까지 254편의 논문이 검색되며, 2019년부터 1편, 2020년과 2021년에 17편, 2022년 45편, 2023년 97편, 2024년 75편으로 최근 3년간 논문수가 2배씩 성장함[그림2]○주요 국가는 미국이 70여편이 넘는 논문으로 선도국가에 있으며, 싱가폴과 영국이 30여편 미만의 논문으로 핵심 배양육 분야에 리딩그룹에 속해있으며, 브라질, 중국, 이스라엘, 한국, 독일, 네덜란드 순으로 10여편의 논문이 발표됨. 연구논문의 패턴을 보면 54.5편이 실험 논문이며, 26.5%가 리뷰논문으로 알려져 있음[그림2]. 최다 논문을 투고한 기관은 싱가폴 Agency for Science, Technology and Research, Singapore (17편), 미국 Tufts University (15편) 그리고 브라질 Universidade Federal do Parana (14편) 으로 조사됨[그림2] 배양육(cultivated meat) 관련 논문의 출판 추이○배양육에 관련된 연구결과의 투고 논문을 보면 많은 수가 전통적인 저널 보다 최근 5-10년 내에 만들어진 오픈어세스 저널에 투고되고 있음: 저널명(논문편수) Foods (10); Frontiers in Nutrition (10); Trends in Food Science & Technology (10); Frontiers in Sustainable Food Systems (7); Trends in Biotechnology (7); NPJ Science of Food (6); Sustainability Switzerland (6); Shipin Kexue Food Science (5); Biomaterials (4); Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety (4); Food Quality and Preference (4); Food Research International (4); Nature Food (4).○Good Food Institute (https://gfi.org/)에서 제시하는 배양육의 핵심기술은 (1) 세포주 개발(Cell lines);(2)세포배양 배지 개발(Cell culture media);(3) 생물공정개발 (Bioprocess design); (4) 지지체개발 (Scaffolding); (5) 최종제품개발 (End product consideration)의 5개 분야 기술로 구분하고 있음[1-3]. 배양육 개발은 세포주와 세포배양배지를 사용하여 생물반응기의 최적화를 통한 대량 세포 배양과 지지체를 사용한 담체화 기술을 통해 3D 형태의 최종 배양육 소재개발 연구에 집중하고 있음. 기술 추세로 볼 때 현재까지 경제성 있는 대량 고농도 세포배양이 병목기술로 인식되고 있으며, 세포배양의 수율향상과 함께 지지체 대체소재 개발이 동시에 연구되고 있음■최근 (2023)년도의 개별 기술의 개발 동향○세포주(Cell lines)–︎연구분야 범위: 배양육 개발의 세포주 연구는 현재 소비되고 있는 육류, 어류, 패류, 갑각류등 다양한 가축, 어류, 패류, 갑각류에서 전분화능 줄기세포(Pluripotent stem cell)과 성체 줄기세포(adult stem cell)등에서 세포의 채취, 잠재적인 분화 성장, 대사, 특정 배지등의 전반적인 연구분야를 포함함[1-3]–︎인도 뭄바이 ICAR-Central Institute of Fisheries Education에서는 담수어류인 로후(Rohu, 학명: Labeo rohit) 근육세포(muscle cell line)를 분리함[1,16]. 한국 부경대에서는 넙치(Olive flounder)로부터 해당 세포를 분리하여 지방세포가 포함된 스테이크 또는 닭가슴살과 같은 3D 형태의 배양육을 생산함[1]. 또한 중국난징농업대학(Nanjing Agricultural university)에서는 immortal porcine preadipocyte cell strain을 활용하여 3D 형태에서 근육세포와 지방을 동시 생산할 수 있는 세포주를 확보하여, 지방이 포함된 배양육을 생산할 수 있는 기술을 확보함[1,17]–︎이스라엘의 Aleph Farms에서는 최근의 리뷰 논문의 기고를 통해 bovine embryonic stem cell lines (bESCs)를 활용하여 줄기세포의 분화와 분화된 세포의 분리, 특성 규명을 통해 다양한 세포주 개발에 대한 기술동향 및 제언을 통해 배양육에 활용할 수 있는 세포주 개발에 대한 의견을 제시함[1,18]–︎GFI에서는 B2B cell line development를 통해 배양육 및 배양 어패류 세포주뱅크(https://gfi.org/resource/expanding-access-to-cell-lines/)를 구축 중에 있으며 현재(2024년 9월2일)까지 최종 71개의 세포주를 확보함. 이 세포주를 활용하여 배양육 회사들과의 협업을 통해 배양육 및 배양해산물의 생산을 위한 연구를 산-연 협동으로 수행하고 있음○세포배양배지(Cell culture media)–︎연구분야 범위: 세포배양 배지는 배양육 생산을 위한 영양소 및 성장인자 등 세포배양에 사용되는 모든 요소를 포함함. 해당 분야는 완제품인 배양육이 식품으로 사용되기 위해서 비동물성(animal-free) 및 식품 규격에 맞는 첨가제(food grade ingredient)의 사용이 요구되기 때문에 전체 배양육 생산공정에서 가장 높은 생산 비용이 소모되는 분야임[1-3]–︎세포배양 배지 개발은 배양육 개발 있어 생산 단가저감을 통한 시장진입과 직결되기 때문에 개별 인자나 성분을 투입하지 않고 기존의 농산물이나 식품산업에서 생산되는 부산물을 업그레이드 하여 배지로 개발하려는 노력이 진행되고 있음. 대상 분야는 콩, 옥수수, 카놀라, 밀 등의 식품 가공후 남은 소재를 추출, 가수분해, 재정제하여 아미노산을 획득하는 방법을 통해 혈청을 대체할 수 있는 소재를 개발하고 있음[1,19]–︎한국과 싱가폴에서는 발효콩의 부산물이나 두부/콩우유 제작 후 남는 비지를 활용하여 혈청 대체 소재를 개발하려는 시도가 진행 중이며, 또한 시아노박테리아나 다른 종류의 미세조류를 배양하여 추출하여 세포배양 필수 성분을 획득하려는 연구가 진행 중임[20-22]–︎기본적으로 세포배양배지 개발은 배지 가격의 최적화와 환경부하 최소화에 목적이 있으며, 다양한 콩과 식물의 식품 부산물을 활용하여 추출, 효소가수분해 등을 통해 유용 아미노산을 확보하려는 전략이 주로 연구되고 있음[19]–︎일반적으로 세포배양시 사용되는 배지는 동물유래의 혈액의 혈청을 사용하는데 이 혈청에는 성장인자들, 단백질, 호르몬, 지질, 영양분 등이 함께 포함되어 있음. 비동물성 배지 개발에 있어서는 대다수의 기술이 무혈청배지(serum free medium) 개발과 세포배양에 필수적으로 요구되는 성장인자(예를 들어 TGF-β1, FGF2)와 단백질(albumin, transferrin)을 재조합 단백질의 최적 생산을 통한 대량 생산 후 추가하는 방법을 통해 배양 배지 단가 저감을 위한 노력이 진행되고 있음[1-3,19]○지지체(Scaffolding)–︎연구분야 범위: 배양육의 세포 배양시 일반적인 육류 모양으로 세포가 성장하기 위해 사용하는 지지체로, 영양성분 및 산소 전달, 세포 성장시 부산물의 제거와 부착된 세포가 분화가 용이하게 하는 소재임. 특히 배양 세포와의 친화성과 부착이 잘되는 최적의 소재, 식용가능성 및 생산단가가 핵심 고려 요소임. 2023년도에 새로 등장한 배양육 지지체 소재로 식물, 버섯, 기타 바이오 폴리머 소재가 있음–︎미국 Boston colleage와 Worcester polytechnic Institute 연구팀은 옥수수의 껍질(Corn husk)와 Jackfruit rinds에서 식물세포를 제거한 배양육에 적용할 수 있는 지지체 소재를 개발함[23]–︎인도 Sajay Gandhi post-gradate institute of medical sciences 연구팀은 버섯의 일종인 Agaricus bisporus을 사용하여 버섯의 세포를 제거한 후, C2C12 mouse myoblast cell culture를 통해 버섯 지지체가 세포배양을 위한 소재로 활용될 수 있음을 보여줌[24]. –︎싱가폴의 A*STAR 연구팀에서는 생물정보학 분석을 통해 Arg-Gly-Asp 아미노산 모티프가 동물세포의 부착에 중요한 것을 확인하고, 해당 모티프가 풍부하게 포함되어 있는 단백질을 곰팡이인 Flammulina velutipes에서 추출하여 fibronectin과의 비교 실험을 통해 곰팡이 단백질이 세포의 부착에 활용될 수 있는 지지체 소재임을 증명함[25]–︎싱가폴 대학연구팀은 호박씨에 존재하는 단백질이 세포의 부착과 분화에 도움이 될뿐 아니라 해당 단백질에 RGD 아미노산 모티프가 풍부하며 동물 젤라틴과 유사한 기능을 한다는 것을 다양한 동물의 근육세포 및 지질 세포 실험을 통해 증명함[26]–︎또한 식물, 곰팡이, 조류 등의 다양한 바이오소재를 이용하여 소재 표면의 개질을 통한 세포고정화, 마이크로캐리어 등 여러 가지 소재 개발을 통해 배양육의 배양 또는 성형을 위한 기술이 개발 되고 있어 기존에 사용하였던 동물유래의 소재를 대체할 수 있는 방법이 개발되고 있음○생물공정 디자인(Bioprocess design)–︎연구분야 범위: 생물공정 분야의 연구는 배양육 제조를 위한 세포 배양시 다양한 인자를 모니터링하기 위한 센서가 부가된 배양기에서 세포배양 기술 뿐 아니라 세포의 회수 및 육류 제품 가공들의 일련의 모든 공정기술을 포함함[27].–︎2023년에 GFI에서 보고된 바에 의하면 Ark Biotech사에서 Techno-economic analysis (TEA)을 통해 배양육 생산을 파운드당 2.95달러에 생산할 수 있다는 분석 자료를 발간함. 해당 자료는 배양배지의 저감, 배양세포의 양의 증대, 생물공정화의 최적화, 대량배양기 사용의 4가지 전략을 통해 해당 가격으로 배양육을 생산할 수 있다는 것을 제시함[28]. 가장 큰 비용이 소요 되는 세포배양 배지의 가격을 리터당 1달러 설정하고 있어 실제 실현 가능한 생산가격인지는 불분명함. 해당 보고서에서는 고농도 세포 배양을 위해 연속배양, 유가식 배양등의 방법을 제시하고 있음[28-30]–︎노르웨이와 네덜란드의 공동연구팀에서는 skeletal muscle satellite cells을 무혈청 배지 조건에서 실험실 규모의 생물반응기를 사용하여 38일간의 배양을 통해 공정변수와 배지 성분의 최적화를 통해 비용 효율적으로 고농도 세포를 배양할 수 있는 방법을 개발함[31]. 이 방법은 무혈청 배지를 사용하여 세포의 수율 향상과 생산 가격 저감을 통해 다양한 세포주에 활용할 수 있을 것으로 전망함–︎배양육의 생물공정 연구분야는 세포주, 배양 배지, 지지체 개발 등의 요소기술에 비해 생물반응기 공정 기술 개발이나 최적화를 위한 개별 변수에 대한 데이터가 축적되지 않고 모델링이나 이론적인 부분에 머물러 있음. 대표적인 예로 미국 테네시 대학는 작년에 이어 stirred-tank 생물반응기에서 로터의 속도가 마이크로 지지체에 부가된 세포 성장을 컴퓨터 유체 동력학 모델링(Agent-based modeling (ABM)과 Computational fluid dynamic coupling approach)을 통해 배양육 세포 성장 모델링에 대한 보고가 있음[32]2.3 배양육의 환경,사회적 영향■배양육 산업의 환경적 영향 전망○환경 부하를 최소화할 수 있는 배양육 산업–︎2023년에 UNEP (UN Environmental program)에서 발표한 기존의 축산물과 배양육을 포함한 대체 단백질 제품(배양육, 식물 기반 대체육, 발효 기반의 단백질 제품)을 비교한 보고서에서는 다양한 전 과정 평가(LCA, life cycle assessment)에서 재생에너지를 사용한 배양육은 적은 토지 사용, 질소배출과 같은 대기환경 오염물질의 저감, 수계의 부영화의 최소화, 이산화탄소의 저감의 효과가 있다고 발표함[33]. 또한 공공보건의 관점에서는 축산업에서 광범위하게 사용하는 항생제가 동물뿐 아니라 인간에서 발병되는 항생제 내성 바이러스나 미생물의 감염성 질환을 줄일 수 있다는 의견을 제시함[33]–︎현재까지 2023년도에 배양육에 관련된 15개사의 데이터로 업데이트된 전과정평가 결과가 발표된 후, 새로이 업데이트된 결과는 아직 존재하지 않음. 2023년도 보고서에는 환경부하에 대한 영향을 온실가스배출 총량(carbon footprint), 토지이용도(land use), 대기오염(air pollution), 토양산성화(soil acidification), 해양부영양화(marine eutrophilcation)의 측면에서 배양육이 기존 축산 육류에 비해 월등하게 환경부하를 줄여줄 수 있을 것으로 평가하고 있음[34]–︎하지만 환경에 대한 영향 평가에 대한 대다수의 보고서에서 환경친화적인 변수(예를 들어 재생에너지의 사용이나 식물성 단백질)등을 사용하여 이론적으로 환경친환적인 배양육 생산이 가능하다는 점을 강조하고 있다는 단점이 있음. 실제적으로 배양육 생산은 생물배양기를 통한 생산과 농축산품 유래의 배지성분, 성장호르몬 등으로 에너지 소비가 각각의 육류 제품에 비해 2~6배 이상 높은 것으로 조사되어, 현재는 에너지 집약적 산업으로 평가됨■배양육 제품의 사회적 허용에 대한 전망○배양육에 대한 사회적 우호적, 배타적 관념의 공존–︎식품은 식품안전, 소비자 건강, 수요공급, 환경이슈, 사회적 요구에 더불어 대중의 선호도, 기호와 취향 그리고 지역적, 국가적 공급망 등 과학적 기술뿐 아니라, 인문 사회학적인 복잡한 요소가 포함되어 있어, 앞에서 언급한 배양육에 대한 이탈리아나 헝가리 그리고 미국의 개별 주의 배타적인 여론을 고려할 때 시장진입이 용이하지는 않을 것으로 전망됨–︎비록 환경론자나 동물애호론자 등에 의해 각광을 받고 있지만 기존 문화 속에서 형성된 식품에 대한 관념과 식품 생산, 공급, 판매 등의 계층구조에서 새로운 기술의 등장으로 인한 배양육과 같은 신제품(?)이 우호적으로 수용될지는 미지수임–︎배양육 산업 관련 업계에서 배양육은 기존의 육류산업을 완전히 대체하는 것이 아닌 기존의 식품을 보완하는 제품이라고 주장을 하지만, 배양육의 대량 유통시 농축산물 생산자와 연계된 다양한 산업에 관련된 종사자들에게는 전통 축산산업에 대한 위축 우려와 이해관계에 따라 LMO나 GMO 농산물 사례와 유사하게 해당 제품의 시장 거부반응 등의 사회적 보이콧으로 인한 배양육 제품의 시장 출시가 제한적일 수 있음–︎하지만 아직까지 배양육 생산 단가가 높고 최근 글로벌 투자 경기 둔화와 물가 상승으로 인한 배양육 분야의 투자 급감은 현재 상황에서 해당 제품의 사회적 거부에 대한 우려보다 배양육 제품 자체의 상업화에 대한 불확실성을 증대시키고 있음[35]● 배양육 산업의 환경적 영향 전망● 환경 부하를 최소화할 수 있는 배양육 산업- 2023년에 UNEP (UN Environmental program)에서 발표한 기존의 축산물과 배양육을 포함한 대체 단백질 제품(배양육, 식물 기반 대체육, 발효 기반의 단백질 제품)을 비교한 보고서에서는 다양한 전 과정 평가(LCA, life cycle assessment)에서 재생에너지를 사용한 배양육은 적은 토지 사용, 질소배출과 같은 대기환경 오염물질의 저감, 수계의 부영화의 최소화, 이산화탄소의 저감의 효과가 있다고 발표함[33]. 또한 공공보건의 관점에서는 축산업에서 광범위하게 사용하는 항생제가 동물뿐 아니라 인간에서 발병되는 항생제 내성 바이러스나 미생물의 감염성 질환을 줄일 수 있다는 의견을 제시함[33]- 현재까지 2023년도에 배양육에 관련된 15개사의 데이터로 업데이트된 전과정평가 결과가 발표된 후, 새로이 업데이트된 결과는 아직 존재하지 않음. 2023년도 보고서에는 환경부하에 대한 영향을 온실가스배출 총량(carbon footprint), 토지이용도(land use), 대기오염(air pollution), 토양산성화(soil acidification), 해양부영양화(marine eutrophilcation)의 측면에서 배양육이 기존 축산 육류에 비해 월등하게 환경부하를 줄여줄 수 있을 것으로 평가하고 있음[34]- 하지만 환경에 대한 영향 평가에 대한 대다수의 보고서에서 환경친화적인 변수(예를 들어 재생에너지의 사용이나 식물성 단백질)등을 사용하여 이론적으로 환경친환적인 배양육 생산이 가능하다는 점을 강조하고 있다는 단점이 있음. 실제적으로 배양육 생산은 생물배양기를 통한 생산과 농축산품 유래의 배지성분, 성장호르몬 등으로 에너지 소비가 각각의 육류 제품에 비해 2~6배 이상 높은 것으로 조사되어, 현재는 에너지 집약적 산업으로 평가됨■배양육 제품의 사회적 허용에 대한 전망○배양육에 대한 사회적 우호적, 배타적 관념의 공존–︎식품은 식품안전, 소비자 건강, 수요공급, 환경이슈, 사회적 요구에 더불어 대중의 선호도, 기호와 취향 그리고 지역적, 국가적 공급망 등 과학적 기술뿐 아니라, 인문 사회학적인 복잡한 요소가 포함되어 있어, 앞에서 언급한 배양육에 대한 이탈리아나 헝가리 그리고 미국의 개별 주의 배타적인 여론을 고려할 때 시장진입이 용이하지는 않을 것으로 전망됨–︎비록 환경론자나 동물애호론자 등에 의해 각광을 받고 있지만 기존 문화 속에서 형성된 식품에 대한 관념과 식품 생산, 공급, 판매 등의 계층구조에서 새로운 기술의 등장으로 인한 배양육과 같은 신제품(?)이 우호적으로 수용될지는 미지수임–︎배양육 산업 관련 업계에서 배양육은 기존의 육류산업을 완전히 대체하는 것이 아닌 기존의 식품을 보완하는 제품이라고 주장을 하지만, 배양육의 대량 유통시 농축산물 생산자와 연계된 다양한 산업에 관련된 종사자들에게는 전통 축산산업에 대한 위축 우려와 이해관계에 따라 LMO나 GMO 농산물 사례와 유사하게 해당 제품의 시장 거부반응 등의 사회적 보이콧으로 인한 배양육 제품의 시장 출시가 제한적일 수 있음–︎하지만 아직까지 배양육 생산 단가가 높고 최근 글로벌 투자 경기 둔화와 물가 상승으로 인한 배양육 분야의 투자 급감은 현재 상황에서 해당 제품의 사회적 거부에 대한 우려보다 배양육 제품 자체의 상업화에 대한 불확실성을 증대시키고 있음[35]3 결론 및 시사점■기술의 고도화를 통한 배양육 산업에 대한 불확실성 해소 전망○투자 시장의 급격한 변화에 따른 배양육 산업의 위축은 배양육 투자 붐이 일어났던 지난 10년간 동안 시장이 형성되기 전에 관련 기업들이 다수 창업 되었을 뿐 아니라, 각 기업이 제시한 포트폴리오를 시장에 충족시키지 못했다는 평가가 있음○또한 미래 전망과 달리 배양육 제품에 대한 인허가가 단지 미국, 싱가폴, 이스라엘 3개 국가에서만 제한된 제품으로 허가된 상태이고, 기존에 육류제품에 비해 안전성 평가가 명확하지 않고, 불확실한 사회적 수용 여부도 현존하는 상황임[35]○특히 경제적 측면에 있어 배양육 생산이 세포배양 기술을 기반하기 때문에, 배양 배지의 단가 저감과 배양 세포의 대량 생산 가능성 여부에 따라 배양육을 상업화가 가능할 것으로 평가되고 있음. 따라서 해당 분야에 대한 기술 고도화 및 핵심 기술에 대한 연구가 중요할 것으로 전망됨[1]○특히 배양 배지 분야의 단가 저감을 위해 기존의 농산물과 식품 가공 공정에서 발생하는 폐자원(특히 대두나 식물오일 분야)에서 아미노산이나 식물 성장호르몬 등을 추출하는 방법을 활용한 푸드 업사이클링 기술이 개발이 되고 있으며, 다양한 소재를 대상으로 업사이클링 기술이 확대될 것으로 예상됨. 이를 통해 배지 1리터당 1달러 수준의 배양 배지 개발이 성공적으로 이루어지고, 세포 고농도 배양 기술을 통해 단위 부피당 세포 생산 수율 증대로 경제적 생산성을 확보한다면 배양육 산업의 불확실성을 줄일 수 있는 기술적 돌파구를 마련할 수 있을 것으로 전망함■미래 푸드로 배양육 분야의 지속적 개발 필요○지구온난화에 의한 기후변화는 산업활동 뿐 아니라 인구증대에 따른 과다한 육류 소비에 기인한 산림의 벌채, 가축의 메탄 및 이산화탄소 발생, 에너지 집약적 축산 및 가공 등의 영향도 기여하는 바가 크기 때문에 지속가능한 인류의 삶을 위해서는 탈육류 소비 및 배양육과 같은 대체식품소재의 개발이 필요함○비록 최근의 배양육 및 대체단백질에 대한 투자감소가 해당 산업의 위축을 가져올 수 있으나, 기후변화 문제에 수반된 식량 자원 감소 및 가격폭등과 사회적 이슈로 인해 미래 푸드 분야 산업은 지속적 연구 개발이 진행될 것으로 전망함○배양육과 대체 단백질에 관한 다수의 보고서와 리뷰 논문에서 해당 소재에 대한 다양한 긍정적 의견 및 시장 확대에 대한 전망을 내놓고 있으나, 현재의 기술발전 추이와 해당 분야의 투자 경향을 고려할 때 장기간의 연구 투자가 필요할 것으로 생각됨■미래식품 분야는 지속가능한 미래를 위한 융합 학문을 활용한 기술○배양육 기술은 첨단바이오 기술인 줄기세포나 오가노이드 분야를 포함하는 조직공학 분야의 요소기술과 겹치는 기술이 많아 경제적으로 배양육을 생산할 수 있게 되면 세포치료제의 대량생산, 인공장기 구현, 인공혈액 등 바이오의료 분야의 기술을 획기적으로 발전시킬 수 있는 가능성이 있음○특히 식품으로 활용되는 가축, 어류, 패류, 갑각류 등의 세포를 사용하여 새로운 바이오소재 개발이나 기존 고가의 생산 방법을 해결할 수 있는 break through 기술 개발을 통해 미래식품 기술이 첨단바이오 분야를 견인할 수 있을 건으로 판단됨○배양육 생산 기술인 세포 분리, 배양, 배양기 제작, 스케일 업 등의 기술은 기존의 동물세포 배양을 통한 치료용 세포주, 단백질 의약품 생산 등에도 동일한 기술임으로 배양육 생산가격을 낮추기 위한 소재 개발이나 공정 기술은 바이오 의료소재 생산의 단가 저감에도 기여할 수 있을 것으로 예상함 ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황 III de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황 III2024년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제6호 ◈ 목차1.개요2.주요 동향 및 이슈2.1 단백질 설계 기술 개발 동향2.2 단백질 기능에 따른 디자인 개발 동향2.3 인공단백질 디자인 기반 산업계 및 학회 동향2.4 단백질 설계에 대한 규제와 개념적 논의3.결론 및 시사점 ◈본문1 개요■단백질 구조 예측과 인공단백질 디자인○단백질 구조 예측 연구는 1차원의 아미노산 서열 정보를 이용해서 단백질의 3차 구조를 예측하는 연구 분야○단백질 디자인은 단백질 구조 예측의 역순으로, 특정한 3차원 구조를 형성하기 위해서 어떤 아미노산 서열이 필요한지 추적하는 연구○인공 단백질 디자인은, 자연적으로 발생한 경우의 수 범위를 넘어서 무한한 아미노산 서열 조합을 통해 자연계에 존재하지는 않지만, 인류에게 필요한 기능을 갖는 단백질을 인공적으로 설계하여 만들어내고, 이를 광범위한 분야에 활용하고자 하는 미래형 기술[그림 1] 단백질 디자인과 단백질 구조 예측의 관계출처 : 인공단백질 WG 집필진 편집 PBD ID : 2JWU■인공지능과 함께 혁신적 진보를 이루고 있는 인공단백질 디자인 분야○알파폴드 등장 이후, 단백질 구조 예측과 단백질 디자인 분야는 인공지능(AI) 기술이 적용되면서, 구조 예측 정확도와 디자인 성공률에 있어서 급격한 발전을 이룸–︎2021-22년 알파폴드와 로제타폴드가 높은 구조예측 정확도를 보여주면서, 다양한 분야의 연구자들이 신뢰하고 활용하기 시작하여, 새로운 통찰과 연구 효율성을 향상시킴※ 2021년 사이언스지는 ‘올해의 혁신(Breakthrough of the year)’으로 인공지능을 이용한 단백질 구조 예측으로 선정(“Protein structures for all”)※ 2021년, 미국의 노벨상이라고 하는 혁신상(Breakthrough prize)을 단백질 디자인 분야 선두 주자인 워싱턴대학교 데이비드 베이커(David Baker) 교수가 수상※ 2022년 MIT technology review에서 해마다 선정하는 10대 혁신(breakthrough) 중 하나로 ‘AI for protein folding’을 선정■인공지능 기반 단백질 설계 전략○단백질의 기능은 단백질이 어떤 구조를 이루고 있는지에 의해서 결정되고, 단백질의 구조는 단백질 서열에 의해서 결정됨○단백질 설계는 원하는 기능의 단백질을 위해서 어떤 아미노산 서열이 필요한지 추적하는 과정으로, 기능, 구조, 서열의 관계로 인하여 1)기능에서 구조, 2)구조에서 서열, 3)기능에서 서열 중 하나의 전략을 취하여 이루어짐.○(기능→구조) 단백질 기능을 위한 구조 설계–︎특정한 단백질의 기능을 위하여 필요한 구조를 설계하는 방법으로, 표적 결합 단백질, 효소 단백질, 올리고머 단백질 등 필요한 기능에 적합한 구조를 도출하는 방식–︎대표적인 디자인 방법은 할루시네이션과 확산(diffusion) 모델 기반의 기술이 있음※ 할루시네이션의 경우, 무작위적인 돌연변이와 구조 예측을 여러 차례 반복하여 구조 예측 알고리즘에 의해서 성립 가능한 구조를 찾아 나가는 방식※ RFdiffusion은 단백질의 모든 원자를 사용하지 않고, 골격에 사용되는 N, Ca, C만을 사용하여 골격을 형성함. 대칭 올리고머 디자인, 결합체 디자인, 모티프나 효소 활성 부위 고정을 위한 골격 설계 등이 가능하며, 골격 생성 이후에 서열 디자인을 필요로 함○(구조→서열) 단백질 구조를 위한 서열 예측–︎필요한 단백질의 구조가 정해진 상황에서, 해당 구조를 형성하기 위해 필요한 아미노산 서열을 찾는 전략–︎이 부분에서는 ProteinMPNN이 가장 대표적인 모델이었고, 최근 리간드를 포함하는 업그레이드 형태 LigandMPNN이 개발됨※ ProteinMPNN을 사용하여 디자인된 단백질의 성공 사례가 이미 다수 보고되었고, 최근 수용성 단백질 설계에 적합한 수용성 모델(soluble model)이 추가됨※ LigandMPNN은 단백질 서열 뿐 아니라 다양한 리간드 정보가 포함되어, 리간드 결합 단백질 디자인 성능이 추가된 모델○(기능→서열) 단백질 기능을 위한 서열 도출–︎특정한 단백질의 기능을 위한 구조를 생성하는 단계를 생략하고, 서열을 생성하는 방식–︎주로 특정한 기능을 하거나 또는 할 것으로 예상되는 단백질 서열을 학습하고, 그와 유사한 서열을 생성하게 하는 전략을 취함※ 형광 루시퍼레이즈 유사 단백질 서열들로 학습된 모델이 유사 형광 단백질 서열을 생성하거나, 특정 항원에 결합 수 있는 항체의 서열을 기반으로 학습하여 해당 항원에 결합할 수 있는 새로운 항체 서열을 생성하는 사례가 있음–︎ProGen2가 대표적인 모델로 방대한 양의 단백질 서열 데이터로 학습된 언어 모델을 목적에 맞게 미세조정(fine-tuning)하여 사용함–︎최근 생물정보학 단백질 주석(annotation) 분야의 발전은 거대 단백질 언어 모델 발전과 시너지가 있을 것을 기대됨※ 인공지능과 구조예측 기능 향상을 통해서 급속히 발전하는 메타지놈 데이터의 주석연구는 낮은 서열 상동성에도 불구하고, 유사한 구조와 기능을 가진 단백질 서열을 같은 패밀리로 군집화할 수 있게 함. 이는 기능을 위한 서열 생성 모델의 학습 데이터로 다시 활용될 수 있음.[그림 2] 단백질 기능-구조-서열의 관계와 단백질 디자인 전략 유형출처 : 인공단백질 WG 집필진 작성2 주요 동향 및 이슈2.1 단백질 설계 기술 개발 동향■거대 기업에서 개발한 신규 구조 예측 모델들과 구조 생성 모델들의 성능이 급속히 발전하고 있으며 관련 기술 및 계산 자원을 제공하는 서비스 개시○인공지능 기반 신약 개발 분야에 뛰어드는 거대 기업들의 수가 늘고 있어, 초기에 시작한 구글, 메타 뿐 아니아 마이크로소프트, 엔비디아, 아마존까지 관련 인공지능 모델이나 플랫폼을 개발하고 있음–︎데이터베이스 규모나 계산 자원 성능이 중요한 인공지능 기술 분야 특성상, 거대 기업의 진출은 자원이 한정적인 소규모 연구팀과의 기술적 격차가 발생할 우려가 있음■(구글 딥마인드) 알파폴드3 (Alphafold3)○구글 딥마인드는 2024년 5월 알파폴드3(Alphafold3)를 공개하며, 예측 정확도와 예측 가능한 분자의 종류에서 기존 모델과 큰 차이를 보임–︎알파폴드3는 직전의 알파폴드2.3 버전에 비교하여 모든 부분에서 향상된 성능을 보이며, 단백질-단백질 복합체와 단백질-항체 복합체 구조예측에서 크게 향상됨–︎알파폴드3는 핵산, 저분자, 리간드 등 예측 가능한 분자의 범위를 확장하였음※ 단백질-리간드 상호작용을 예측하는 기존방법론에 비교하여, 최대 50% 높은 예측 성공률을 보여줌※ 단백질 구조 및 상호작용 예측만 가능하던 알파폴드2보다 폭 넓은 기능의 단백질 연구에 활용 가능–︎알파폴드3는 알파폴드서버(Alphafoldserver.com)에서 사용가능하여, 일반 사람 누구나 하루 20개의 예측 서비스를 이용할 수 있음※ 기존 알파폴드2까지의 경우 소스코드를 공개하여, 개인 서버나 구글Colab과 같은 클라우드 컴퓨팅 시스템에 설치하던 방식과 달리, 딥마인드 자체에서 한정적인 서비스를 제공※ 현재의 (2024년 9월) 알파폴드서버는 베타 버전으로 향후 유료화나 소스코드 공개에 대해서 이목이 주목됨■(구글 딥마인드) 알파프로테오(AlphaProteo)○구글 딥마인드는 지난 2024년 9월 새로운 단백질 디자인 모델 알파프로테오 (AlphaProteo)를 공개함. 알파프로테오는 de novo 단백질 표적 결합 단백질 (binder protein)을 생성할 수 있는 모델 기술로, 7개의 표적에 새로운 결합 단백질을 디자인하고, 영국의 프란시스 크릭 연구소 (The Francis Crick Institute)에서 in vitro 검증을 진행하였음–︎기존의 방법론과 비교하여, 7개 표적 모두에 대해서 보다 높은 성공률과 3~300 배의 높은 결합력을 보임※ 7개의 표적 중 임과 당뇨병 합병증 관련 VEGF-A 표적에 대한 인공지능 기반의 결합 단백질 개발은 최초임※ TNFa에 대한 결합 단백질 개발을 실패 사례로 소개하며, 알파프로테오의 기능이 개선될 것을 시사함.–︎공개된 알파프로테오와 가장 근접한 모델인 RF디퓨젼(RFdiffusion)의 경우, 결합 단백질 생성 외에도, 골격구조 생성, 모티프 이식, 대칭 올리고머 생성 등 다양한 기능을 보유하고 있어, 추후에 알파프로테오의 기능 개선과 함께 추가적인 기능을 제공할 가능성이 있음[그림 3] 알파프로테오가 설계한 de novo 미니 바인던 단백질들출처 : 딥마인드 홈페이지 (https://https://deepmind.google/)■(메타 페이스북) 메타의 ESM 개발팀이 독립 회사 에볼루셔너리스케일(Evolutionar Scale)를 설립하고 ESM3를 공개함○메타(Meta)에서 대량 언어모델 기반의 단백질 구조 예측 모델인 ESM의 개발팀이 독립하였고, 여기에 아마존과 엔비디아가 1.2 억 달러 규모를 투자하였음–︎엔비디아가 시작한 바이오인공지능 플래폼 서비스인 BioNeMo와 아마존의 Amazon Web Service (AWS)에 ESM3이 포함되었음○2024년 6월 에볼루셔너리스케일이 공개한 ESM3는 29억 개의 단백질과 980억개의 파라미터를 사용하는 거대규모의 모델로, 특정한 기능의 단백질 서열을 생성할 수 있음–︎ESM3의 내용을 공개한 아카이브 논문에서 ESM3를 이용하여 녹색형광단백질(GFP)를 생성하여 보고함※ ESM3를 통해 설계된 esmGFP는 기존 형광 단백질과 58%의 낮은 서열 상동성을 보이며, 기존 형광단백질과 유사한 수준의 형광을 발생함■(엔비디아) 신약개발 인공지능 플랫폼 바이오네모(BioNeMo)를 공개하여 신약개발에 사용되는 인공지능 모델과 컴퓨팅 자원을 제공함○엔비디아의 바이오네모 서비스는 알파폴드, ESM, DiffDock 등 신약개발에 사용되는 대표적인 모델과 고성능의 컴퓨팅 자원을 클라우드 형태로 제공하여 사용자 필요에 맞게 추가 학습과 활용이 가능한 서비스이며, 엔비디아의 헬스케어 솔루션인 클라라(Clara)*에 탑재됨* 클라라 (Clara) : 엔비디아에서 제공하는 헬스케어 및 신약 개발 전용 컴퓨팅 플랫폼, 소프트웨어 서비스 군의 명칭. 신약개발 뿐 아니라 의료기기, 메디컬 이미지 분석, 유전체학 분석 분야 등을 포함–︎엔비디아의 협력 기업 중 암젠은 바이오네모 도입 뿐 아니라, 세계 최대 규모의 휴먼 데이터세트 분석 프로젝트인 ‘프레이야(Freyja)’의 개발의 연구 개발 협력을 체결함–︎국내에서는 파로스아이바이오가 바이오니모 사용권한을 얻은 것으로 알려짐[그림 4] ESM3로 개발된 esmGFP 형광단백질(좌)와 엔비디아 BioNeMo 서비스 소개 모식도출처 : 딥마인드 홈페이지 (https://https://deepmind.google/), StorageReview (2024) ■(워싱턴 대학교) 화합물을 포함한 다양한 분자에 대한 단백질 디자인 모델 ‘RF디퓨젼Allatom’과 ‘LigandMPNN’ 개발○워싱턴 대학교 단백질 디자인 연구소의 데이비드 베이커 교수 연구팀은 기존의 RF디퓨전과 ProteinMPNN에 다양한 생체 분자 정보를 추가한 RF디퓨젼allatom과 LigandMPNN을 2023년 말 공개하여, 이온, 저분자, 핵산 결합 단백질에 대한 디자인을 가능하게 하였음–︎RF디퓨전Allatom은 단백질 뿐 아니라 이온, 핵산, 저분자 등 다양한 생체물질의 구조 정보를 추가하여 학습하였기 때문에, 이들 물질과 결합, 상호작용하는 단백질 구조 설계가 가능해짐※ LigandMPNN가 생성한 콜릭산(cholic acid) 결합 단백질은 로제타나 ProtienMPNN 기반의 결과물 보다 100배 높은 결합력을 보임※ 물리적 에너지 계산 방법인 로제타보다 250개 빠른 속도로 단백질의 서열 생성 가능–︎de novo 단백질 디자인에 있어 단백질 간의 결합 뿐아니라, 핵산 결합, 효소 활성, 이온 결합 등 단백질의 생체 내 활성을 모사하거나, 신규 기능을 가진 다양한 단백질 설계가 가능해짐[그림 5] RF디퓨젼Allatom으로 확장된 단백질 설계 범위출처 : Science (2024)■(워싱턴 대학교) RF디퓨전 기반 항체 설계 모델 개발○로제타폴드와 RF디퓨전 모델을 미세조정(fine-tune) 최적화하여 항체-표적 복합체 구조 예측과 설계 성능을 혁신적으로 증대시킴–︎미세 조정된 로제타폴드는 항체-표적 복합체 구조를 RMSD 2Å 이하로 정확히 예측 가능※ 인플루엔자 헤마글루티딘에 대한 단일 도메인 항체(VHH)는 모델과 cryo-EM 구조가 0.84Å 이하의 RMSD로 높은 설계 정확도를 보임–︎결합력 측면에서 아직 개선이 필요하고, 상대적 낮은 성공률은 한계로 지적되며 이전 버전의 ProteinMPNN이 적용된 연구이기에 추가 최적화를 통해서 개선될 가능성 있음※ 결합 친화도는 RSV site III, 헤마글루티딘, SARS-CoV RBD, C. difficile 독소 (TcdB)의 4개 표적에 대해서 78nM~5.5uM의 결합 친화도를 보임[그림 6] 미세 조정된 RF디퓨젼 기반 항체 설계출처 : bioRxiv (2024)2.2 단백질 기능에 따른 디자인 개발 동향■상호 결합 단백질○상호 결합 단백질 디자인은 단백질 표적 결합과 저분자 결합으로 나눌 수 있음–︎단백질 표적 결합은 상대적으로 높은 성공률로 다양한 표적에 대한 결합 단백질이 보고되고 있으며, 디자인 기술의 빠른 진보를 보여줌–︎저분자 결합 단백질 디자인은 방법론적으로 단백질 표적 결합 디자인과는 차이가 있으며, 다양한 여러 방법과 전략이 시도되는 단계임○최근(‘24) 사이토카인 수용체, 병원균 독소 등 치료제로 개발 가능한 다양한 단백질 표적 결합 단백질이 보고됨–︎사이토카인 폭풍 증후군을 억제하기 위하여 관련 주요 표적인 GP130, IL-6R, IL-1R1에 대한 미니 바인더를 설계하였고, 인간 단핵구 세포와 심장 오가노이드 모델에서 염증과 세포 손상을 감소 시킨다고 발표됨 (24’ Nature communications)※ GP130, IL-6R, IL-1R1에 대한 미니 바인더들은 각각 표적에 대하여 3.0 nM, 0.3 nM, 2.8 nM 수준의 결합친화도를 보임※ 보고된 미니 바인더들은 인간 급성단핵구백혈병 세포주 THP-1세포에서 사이토카인 폭풍을 유발하는 IL-6에 의한 STAT3 활성을 74.4배 감소시킴[그림 7] 사이토카인 폭풍 표적(GP130, IL-6R, IL-1R1) 결합 단백질의 모델과 결정 구조출처 : Nature communications (2024)–︎TLR3* 결합 단백질을 디자인하여 백신 보조제 (Vaccine adjuvants) 기능을 할 수 있는 인공 단백질로 개발함 (24‘ BioRxiv)* Tall-like Receptor 3 (TLR3) : 바이러스 감염에 대한 면역반응을 유도하는 수용체※ TLR3에 대해서 나노물 nM 수준으로 결합하는 미니 바인더를 개발하고, 미니 바인더 다중체를 이용하여 TLR3 수용체 활성화시키고 NF-kB 신호를 유도함–︎독성 쇼크을 일으키는 치사 독소 TcsL과 TcdB에 대한 미니 바인더 저해제를 개발하여 보고함 (24’ BioRxiv)* Paeniclostridium sordelli 유래의 독소로 산후 여성에게 감염을 일으켜 70%에 달하는 치사율의 독성 쇼크를 발생시킴** Clostridioides difficile 유래의 독소. C. difficile는 병원 내 2차 감염 주된 원인균으로 미국에서 매년 50만 명의 감염과 3만 병의 사망자를 초래함※ RF디퓨전을 기반으로 디자인된 TcsL과 TcdB에 대한 미니 바인더 저해제들은 각각 모두 피코몰(pM) 수준의 결합력을 보임※ TcsL 저해제의 경우 TcsL가 투여된 마우스의 생존률을 높이는 효과를 확인함※ 두 사례 모두 겨우 96개 디자인 후보군에서 스크리닝 되어 기존의 수천-수만 개 단위의 스크리닝을 요구하던 기존의 방법보다 크게 진보한 성공률을 보임[그림 8] 치명적인 독소 TcsL와 디자인된 미니 바인저 저해제 SEMA6A출처 : BioRxiv (2024)○저분자 결합 나노포어 단백질 설계의 포괄적인 방법론 제시 (24’ Science)–︎저분자 물질을 결합할 수 있는 단백질 다지인의 일반적인 방법론을 개발하여, 유사환형(pseudocycles) 구조 가운데 저분자 물질을 인식하는 디자인 전략을 제시함–︎4개의 저분자에 대한 결합 단백질을 제작하고, 이를 기반으로 저분자 센서 나노포어 단백질로 적용하는 사례를 보여줌※ 유사환형 골격 디자인을 위해서 알파폴드2와 ProteinMPNN이 활용되었고, 저분자 결합 부위 디자인에서는 로제타의 에너지 계산과 새로 개발된 LigandMPNN이 사용됨[그림 9] 저분자 물질 결합 단백질의 디자인 전략과 4종의 저분자에 대한 결합 단백질출처 : Science (2024)■효소 단백질 디자인○효소 설계를 위한 ChemNet 모델 개발하고, 이를 기반으로 세린계 가수분해 효소 (serine Hydrolase)을 설계함 (24‘ BioRxiv)–︎기존의 효소 설계 방법론은 자연계에 존재하는 촉매 모티프를 상정하고, 여기에 적합한 골격을 설계하거나 디자인하는 방식으로 진행하였으나, 모든 경우에 적용가능한 방법론은 아니었음–︎자연계의 Serine hydrolase 효소의 촉매 모티브를 사용한 연구가 성공적이지 못하였지만, 해당 연구팀은 ChemNet이라는 딥러닝 모델을 개발하여, 효소 반응에서 발생하는 중간체들과 활성 잔기들 간의 적합성을 평가하는 방식으로 설계의 성공률을 증대시킴–︎디자인된 효소는 가수분해 활성 자체는 자연계의 효소보다 높았지만, 회전률(turnover) 측면에서는 2-3배 저하된 것으로 보고됨※ 회전률 저하의 원인으로 아실-효소 중간체 (acyl-enzyme intermediate, AEI) 형성 이후 가수 분해 실패, 세린의 잘못된 로타머 형성 등을 원인으로 제시함[그림 10] RF디퓨전와 ChemNet 모델 기반으로 디자인된 세린계 가수분해효소출처 : BioRxiv (2024)○단백질 언어 모델을 사용하여 신규 유전자 교정 CRISPR 단백질을 개발함 (’24 BioRxiv)–︎단백질 언어 모델 ProGen2를 개발한 Profluent bio사에서, ProGen2* 모델을 활용하여 새로운 CRISPR 단백질 서열를 생성하여, 유전자 가위 활성을 보이는 209개의 신규 단백질을 실험적으로 검증하고, 가장 높은 활성을 보이는 후보를 OpenCRISPR-1으로 명명함* ProGen2 : 대용량 언어모델 (LLM : Large Language Model)을 기반으로, 단백질 서열과 기능, 구조를 중심으로 학습하여, 특정 기능 단백질과 유사한 구조와 기능을 보유하는 신규 단백질 서열을 생성할 수 있음※ 26테라바이트 규모의 메타게놈 데이터 기반으로 학습된 모델을, CRISPR-Cas 아틀라스의 Cas 단백질 정보를 이용하여 미세 조정함※ 새로 개발된 OpenCRISPR 단백질은 대표적인 Cas9 종류인 SpCas9에서 약 400개의 아미노산의 변이가 있었고, 현저하게 낮은 비특이적 절단 (Off-target effect)를 보임–︎이 연구는 대규모 언어모델 학습으로 생성한 서열을 이용하여 신규 효소 단백질 설계에 성공한 사례로, 기존의 구조 기반의 단백질 설계와는 다른 접근법을 제시함[그림 11] ProGen2로 생성된 신규 유전자 편집 효소(초록색)와 자연계 단백질(파란색)의 활성 비교출처 : BioRxiv (2024)■신규 기능성 단백질 디자인 전략○비정형 단백질 (intrinsically disordered proteins, IDPs)*에 대한 서열 특이적 결합 단백질을 설계 (‘24 BioRxiv)* 비정형 단백질 (intrinsically disordered proteins, IDPs) : 명확한 2차 구조를 형성하지 않으면서 기능을 수행하는 단백질들–︎그동안 항체나 MHC(Major Histocompatibility Complex)와 같이, 비정형 단백질을 인식하는 경우가 존재하지만 이를 단백질 설계로 모사하는 것은 도전적인 과제로 인식되었음–︎다양한 비정형 단백질에 서열 특이적으로 결합하는 단백질 설계 방법론을 정립하고자 무작위적인 서열을 가진 비정형 단백질 39개에 대한 결합 단백질을 설계함–︎시작 단계에서는 반복서열을 가진 IDR 결합 단백질을 설계한 후, 이들의 결합 모티브를 조합하여 점차 다양하고 복잡한 서열들에 결합하게 하는 전략을 세워 결과적으로는 특이적 서열에 결합할 수 있는 다양한 단백질들을 설계하는데 성공함※ 39개 무작위적인 표적 서열 중 34개에 대해서 나노몰 수준의, 4개에 대해서는 피코몰(pM) 수준의 결합력을 보이는 인공단백질 설계에 성공[그림 12] 비정형단백질의 서열특이적 결합 단백질 디자인 전략출처 : BioRxiv (2024)○다중 모티프 골격 단백질을 이용하여 효과적인 면역원 개발 (’24 BioRxiv)–︎기존의 디자인 설계에서는 단일 기능 모티프를 골격에 이식하는 연구가 이루어졌으나, 스위스 로잔 공대의 Bruno E.Correia 교수 연구팀은 호흡기 융합 바이러스(RSV)의 항원결정기(epitope) 모티브 3개를 하나의 도메인 골격으로 디자인하는데 성공함※ RSVF 단백질 항원 모티브 3개를 포함하는 이러한 면역원은 설계 모델과 결정 구조가 1.4Å RMSD 이하로 뛰어난 설계 정확성을 보여줌–︎설계된 단백질로 면역반응을 유도한 결과, 단일 항원결정기를 포함하는 면역원보다 높은 수준의 중화항체가 형성됨※ 단일 모티브 골격에서 3개의 항원결정기를 표함하는 경우, 분자 표전 전체 중 결정기가 차지하는 범위가 50%이상으로 증대되어, 단일 결정기를 포함하는 경우보다 크게 증대되어 중화항체 형성에 효과적인 것으로 해석됨[그림 13] 다중 모티프 단일 골격 전략을 기반으로 한 면역원 설계출처 : BioRxiv (2024)○무기물 결합 단백질 디자인을 이용한 반도체 단백질 개발 (‘24 BioRxiv)–︎인공단백질을 이용하여 반도체 원자의 배열을 촉진하여, 단백질-반도체 하이브리드 물질을 개발–︎잘 알려진 반도체 물질인 산화 아연(ZnO) 입자와 결합하는 단백질 모티브를 디자인하고, 이 단백질 구조를 균일하게 배열하여 산화 아연 결정화를 촉진함–︎단백질-반도체 하이브리드 물질의 형성은 생물 내에서 발생하는 바이오미네랄화(Biomineralization)의 분자적 원리와 유사할 것으로 예상* 바이오미네랄화(Biominerializatio)은 뼈, 치아, 달걀이나 조개의 껍질과 같은 조직형성을 위해 무기물이 생명체 내에서 결정화되는 현상 ○신규 반복 구조 단백질 디자인–︎단일 구조 단위가 여러번 반복되는 단백질은 자연계에서 다양한 역할을 수행하는 경우가 많은데, 기존의 방법으로는 디자인 할 수 있는 반복 구조 단백질이 종류가 한정적 있었음–︎할루시네이션과 로제타를 기반을 25개의 신규 반복 구조 단백질을 설계하고, 다양한 2차 구조가 조합된 반복 구조 단백질의 디자인 일반적인 방법론은 제시함[그림 14] 단위 구조 반복 단백질의 설계 전략과 신규 반복 구조 단백질 예시출처 : BioRxiv (2024)2.3 인공단백질 디자인 기반 산업계 및 학회 동향■인공단백질 디자인 관련 산업계 동향○(국외) Vilya (https://vilyatx.com/)–︎ARCH Venture Partners, NVIDIA의 NVentures, Madrona, Menlo Ventures 등이 참여한 7100만 달러 규모의 시리즈 A 투자를 유치함–︎David Baker 박사와 ARCH Venture Partners가 이끄는 Institute of Protein Design(IPD)의 과학자 팀이 공동으로 2022년에 설립한 생명공학 회사–︎머신러닝과 생성 AI를 포함한 첨단 계산 기술을 사용하여 질병 생물학을 정밀하게 표적화할 수 있는 새로운 유형의 약물인 매크로사이클(macrocyclic drugs)을 설계, 매크로사이클은 소분자와 항체 사이의 격차를 메우며, 기존의 약물 개발 방식으로는 달성하기 어려웠던 향상된 약물 특성을 제공○(국외) Neurosnap(https://neurosnap.ai/)–︎Neurosnap은 AI 기반 생명공학 플랫폼을 제공하는 회사로, 알파폴드, 로제타폴드, ProGen 등 다양한 바이오 관련 모델을 간편하게 사용할 수 있는 서버를 제공함–︎NeuroFold라는 모델을 직접 개발하여 효소 단백질의 pH 안정성이나 열 안정성을 개선한 사례를 제시함–︎50개국 2200여개의 연구팀에서 사용중○(국내) 인공지능 신약개발 회사 Galux 치료용 항체 설계 기술 개발–︎서울대 화학부 석차옥 교수가 설립한 Galux가 최근 개발한 GaluxDesign은 치료용 항체 설계 기술은 미국 상장사 AbSci의 기술보다 뛰어나다는 평가–︎Galux는 자체 개발한 인공지능 기술을 기반으로 LG화학과 공동연구 계약을 체결–︎Galux가 개발한 항암 단백질 선도물질로 LG화학이 선도물질 최적화와 비임상, 임상을 진행하는 협약을 체결함■인공단백질 디자인 관련 학회 동향○(국외)로제타공동체(Rosettacommons, https://www.rosettacommons.org/)–︎오픈 소스 프로그램인 로제타의 개발자 커뮤니티로, 가입을 위해서는 허가가 필요. 2022년 12월 RosettaCommons Github 기준 300여 명의 개발자가 등록. 기본적인 소스코드를 공유하면서, 필요에 따라 새로운 기능을 개발하여 추가하는 시스템 ○(국외)ML4proteinengineering(https://www.ml4proteinengineering.com/)–︎인공지능 기반의 단백질 설계 연구 결과를 공유하는 학생 중심 커뮤니티. 격주로 관련 연구 분야의 학계, 산업계의 연사가 온라인 세미나를 진행하고, 격월로 패널 토론은 진행함○(국내)한국바이오디자인학회(KIDDS: Korean in silico bioDesign and Discovery Society, https://www.kidds.or.kr/)–︎계산생물학 관련 컴퓨터 프로그램 개발과 단백질 공학 및 디자인 연구자들의 학술 교류 모임으로 2022년 창립되어, 운영되고 있음(회장 : 서울대 석차옥 교수)○(국내)한국제약바이오협회 AI 신약개발 강의 플랫폼 LAIDD(Lectures on AI-driven Drug Discovery, https://www.laidd.org/)–︎한국제약바이오협회에서 제공하는 LAIDD 플랫폼은 단백질 설계 분야 뿐 아니라 다양한 AI 신약개발 관련 강의를 제공함–︎프로그램 언어부터 단백질 구조기반 약물 탐색, 임상데이터 분석까지 폭 넓은 범위의 118개 강의가 있고, 현직 학계과 산업계 연구자들의 강의로 이루어짐2.4 단백질 설계에 대한 규제와 개념적 논의■인공지능 기반 단백질 설계 과학자들의 오용 방지 협약 성명○2024년 3월, 워싱터 대학교 단백질 디자인 연구소의 데이비드 베이커 교수 외 90 여명의 단백질 디자인 연구자들은 급격히 발전하는 인공지능 기반의 단백질 디자인 기술을 활용하여 인류에 위해가 되는 활용을 규제하는 자체적인 윤리적 지침(initiative)을 발의–︎인공지능 기술의 발전이 딥페이크나 가짜뉴스의 생산과 같은 부작용을 초래한 바와 같이, 인공지능 기반의 단백질 디자인 기술이 생화학적 무기 개발에 오용될 수 있다는 우려와 이를 정부차원에서 규제를 통해 제한하려는 움직임에 대한 과학자들의 자체적인 성명 발표※ 미정부는 2023년 “인공지능의 안전하고 보완적이며 신뢰할 수 있는 개발 및 활용에 관한 행정 명령”에서 DNA 합성 서비스 시 서열의 위험성에 대한 스크리닝 강화를 제안하고, 위험성을 예측할 수 있는 인공지능 개발을 촉구한 바 있음■단백질 재설계와 de novo 설계 개념에 대한 재논의 필요성이 부각됨○단백질 재설계는 자연계에 존재하는 단백질을 기반으로 하여, 기존의 기능을 강화하거나 새로운 기능을 도입하는 설계 기술이나, 구조·기능적 한계점 존재–︎무작위 돌연변이 도입, 구조 분석 기반 돌연변이 도입, 유도 진화나 단백질 재결합과 같은 방법을 통해 다양한 효소 활성 개선, 안정성 개선, 의약품 치료 활성 및 부작용 개선 등의 가능하였음–︎기존에 존재하는 단백질의 구조와 기능에 국한되는 근원적 한계점이 있음○de novo 설계는 단백질 설계의 원리를 기반으로 백지에서 설계하는 기술로 활용도 기대–︎주형(template)이 없이 설계가 이루어지기 때문에, 자연계에 존재하지 않는 완전히 새로운 기능의 단백질의 개발이 가능함–︎기존 방법론의 낮은 성공률 문제가 인공지능 기반의 구조 예측과 디자인 설계 기술이 개발되면서 상당 부분 해결되고 있어 활용도는 증폭될 것으로 기대○다양한 단백질 설계 모델과 기술의 개발로 재설계와 de novo 설계 간의 경계가 희미해지고 있음–︎새로운 디자인 전략들의 개발로 단백질 재설계와 de novo 설계로 구분하기 모호한 경우들이 발생함※ 전혀 다른 서열을 가지고 있지만, 자연계 단백질과 유사한 구조와 기능을 보유하는 경우※ 전체적인 골격은 새롭게 설계되었지만, 핵심적인 잔기와 모티브를 가져오는 경우, 혹은 가져오지 않았지만 설계의 결과 자연계 모티브와 유사한 경우–︎서열 상동성이 주된 기준이 되었던 단백질 물질에 대한 특허 회피에 단백질 설계 기술이 활용될 수 있다는 점에서도, 단백질의 서열, 구조, 기능을 반영한 단백질 재설계와 de novo 설계에 대한 재논의가 필요3 결론 및 시사점■낮아지는 진입 장벽○자동화되는 워크플로우와 높아진 디자인 성공률로 인하여 사용자 친화성이 빠르게 증대–︎단백질 디자인 분야로 새롭게 도전하는 입문자들에게 가장 큰 부담이었던 난이도 높은 프로그램 인터페이스가 급속도로 직관적이고 단순화되어 사용이 쉽고 편리해지고 있음※ 알파폴드3의 경우, 다른 파라미터 조율 없이 아미노산 서열 정보만 입력하여 사용하는 매우 단순한 인터페이스를 제공–︎공개된 소프트웨어나 모델들을 수집하여 하나의 워크플로우로 사용할 수 있게 하거나, 인터페이스를 단순화하여 접근성을 높이는 서비스를 제공함※ 엔비디아의 BioNeMo나 Neurosnap의 웹플랫폼은 여러 인공지능 모델을 하나의 플랫폼에서 사용할 수 있게 유료 서비스를 제공※ 클라우드 컴퓨팅 서비스인 Colab을 통해서 알파폴드나 RF디퓨전을 개인 서버에 프로그램이나 모델 설치 없이 사용할 수 있게 제공하기도 함○기능별로 일반적인 인공단백질 디자인 방법론이 지속적으로 연구되면서, 사용자의 디자인 가이드라인으로 활용이 가능해짐–︎저분자 결합, 단백질 표적 결합 등 디자인하고자 하는 단백질의 기능에 따라 활용할 수 있는 다양한 디자인 방법론을 공개–︎해당 방법론으로 설계한 다수의 사례를 제시하여 유사한 기능의 단백질을 설계하고자 하는 사용자의 따라할 수 있게 함○인공지능 기반 디자인 모델의 개발로 기존의 방법론 보다 수십~수백 배 증가한 디자인 성공률과 프로그램의 접근성 향상으로 인해 단백질 디자인 분야에 새롭게 뛰어드는 연구자가 증가할 것으로 예상–︎ChatGPT와 같은 생성형 인공지능 모델을 사용자들이 필요에 따라서 새로운 방법으로 응용하고 있는 것과 같이, 단백질 디자인 기술의 보편화는 사용자의 창의성에 따라서 다양한 방향으로 적용될 것으로 기대됨■아직 분명한 한계점이 있는 단백질 설계 기술○인공단백질 설계 기술이 큰 진보를 이루었음에도, 아직 효소 단백질 및 구조적 변화를 필요로 하는 단백질 등의 설계에서는 한계점이 있음–︎효소 단백질 설계에 있어서는 아직 기본적인 수준의 설계라는 평가와 함께, 매우 낮은 성공률과 낮은 활성 효율을 극복하지 못함–︎단백질의 구조적 변화는 열역학적으로 안정적인 상태가 두 가지 이상일 때 일어날 수 있는데, 현재의 디자인 방법론들은 가장 안정적인 상태를 추적하기 때문에 한계가 있음○de novo 단백질 디자인에서 나타나는 알파나선 구조의 편향적 결과–︎단백질 디자인 기술의 발전에 따라서 de novo 단백질의 구조적 다양성이 증가하고 있지만, 보고되는 de novo 단백질의 구조는 여전히 한정적임–︎단백질의 기능은 구조에 의존하므로, 구조적 다양성은 다양한 기능의 단백질 개발을 위해서 필수적임–︎다양한 구조적 다양성과 함께 안정성을 확보하는 것이 필요■기술독점에 대한 우려○거대 규모 제약사들과 빅테크 기업들 간의 협력을 통해 기술 선점의 움직임이 시작되고, 이에 따른 소규모 연구소, 스타트업과의 기술 격차에 대한 우려의 목소리가 커지고 있음※ 엔비디아는 암젠, 노보노디스크와 공동으로 신약 연구용 슈퍼컴퓨터 ‘프레이야(Freyja)’와 ‘게피온(Gefion)를 개발–︎기업에서 개발한 인공지능 코드를 공개해야 하는 의무는 없으나, 알파폴드의 코드 공개와 비영리화가 바이오 분야에 높은 파급력을 가지고 생명공학 분야의 진보를 크게 앞당기고 있음※ 알파폴드2의 논문 게재 당시에 코드 공개 여부에 대한 논쟁이 있었으나, 워싱텅대학교가 로제타 폴드를 공개한 후 알파폴드의 코드 공개와 비영리화가 이루어짐–︎학계에서는 인공지능을 이용한 과학 연구에서는 논문 게재와 함게 코드 공개가 다수 이루어지고 있음–︎최근 공개된 구글 딥마인드가 알파폴드3 서버에서 한정적인 예측 서비스를 제공하고 있고, 단백질 설계 프로그램 알파프로테오을 발표한 상황에서 추구 코드 공개 여부가 주목을 받고 있음■기술 선도 그룹이나 기업과의 기술적 격차가 벌어지기 전에 우리나라에서도 관련 분야에 적극적 투자와 지원이 필요함○바이오 분야의 인공지능 기술 적용에 대한 중요성은 지속적으로 강조되고 있고, 그 한 분야로 단백질 구조 예측과 설계 기술이 포함–︎2023년 정부의 “제4차 생명공학육성 기본계획(’23~’32)”의 “+바이오를 통한 소재, 제품 개발 등 제조산업 혁신”에서 합성생물학 핵심기술개발 사업 추진 6개 분야 중 단백실 설계를 언급–︎2023년 과학기술정보통신부 ‘디지털바이오 인프라 조성 방안’에서 디지털바이오 7개 R&D 선도프로젝트로 ‘항체설계 AI’와 ‘단백질 구조예측 Deepfold’이 포함–︎한국생명공학연구원의 김장성 원장은 디지털타임스지의 기고문에서, 새로운 국면을 맞은 한국의 바이오 생태계가 선제적으로 대응하기 위하여 독자적 기술 개발 전략, 특화된 바이오 데이터 생산, AI에 대한 적절한 가이드라인의 중요성을 강조함○한국의 단백질 디자인 분야 경쟁력 확보를 위해서는 전략적 움직임이 필요함–︎아직은 분명한 한계점이 존재하는 인공단백질 디자인 분야에서 난제를 극복하기 위한 도전적인 목표, 혹은 기존의 기술을 창의적으로 활용하여 새로운 과제를 해결하려는 목표 등 방향성 제시가 필요함 ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.

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차세대진단기술

차세대진단기술 차세대 진단기술은 임상면역·화학적진단, 분자진단(MDx)과 현장진단(POCT)으로 구분되며 임상면역·화학적진단은 기존 임상화학과 면역 분석이라는 단일 플랫폼이 통합된 형태로 질병의 조기 발견, 정확한 진단, 개인 맞춤형 치료를 가능하게 하며, 의료 분야에서 혁신적인 변화를 이끌고 있음

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노화 노화란? 시간이 흐름에 따라 점진적으로 생명체의 기능이 떨어지며, 생명력, 생식력 또한 감소하면서 종국에는 죽음에 이르게 되는 일련의 생물학적 현상을 의미한다.

오가노이드

오가노이드 장기유사체 또는 미니 장기로도 불리는 오가노이드는 줄기세포나 장기 기원세포로부터 분리한 세포를 3차원 배양법으로 다시 응집·재조합하여 만든 장기 특이적 세포 집합체이다. 오가노이드는 자가 조직화(Self-organization)가 가능해 일반적인 배양 세포보다 복잡한 생체의 장기를 모방할 수 있어 신약 개발, 인공 장기 및 질병 치료 등으로 활용되고 있다.

합성생물학

합성생물학 합성생물학 분야는 생명현상의 매커니즘을 표준화ㆍ모듈화하고 새로운 기능의 바이오 부품ㆍ회로를 합성한 생명체 세포를 구축하여 산업적으로 활용하기 위한 혁신적 기술 분야이다.

바이오 빅데이터

바이오 빅데이터 헬스케어 산업의 패러다임이 질병 치료 및 의료기관 중심에서 사전 예방 및 소비자 중심으로 변화함에 따라 바이오·의료산업 전반의 생태계적 변화가 일어나고 있다. 바이오·의료 관련 데이터의 양적 증가와 함께 인공지능, 클라우드, 딥러닝 등 분석기술의 발전에 따라 바이오 관련 빅데이터의 분석·활용의 중요성이 대두되고 있다.

디지털 치료제

디지털 치료제 기존의 먹는 알약이나 주사제가 아닌 디지털 기술(소프트웨어)로 환자를 치료하는 새로운 개념의 디지털 치료제(Digital Therapeutics) 등장하였고, 디지털 치료제(Digital Therapeutics, DTx)는 질병 및 장애를 예방, 관리 및 치료하기 위한 고품질 소프트웨어 프로그램을 기반으로, 환자에게 근거 중심 치료(evidence-based therapeutic)를 제공하는 것이다.

마이크로바이옴

마이크로바이옴 마이크로바이오타(microbiota)와 게놈(genome)이 합쳐서 만들어진 합성어로 인간, 동·식물, 토양, 바다, 호수, 암벽, 대기 등 모든 환경에서 서식하거나 공존하는 미생물과 그 유전정보 전체를 포함하는 미생물군집이다.

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줄기세포 줄기세포의 분화 및 운명 결정 등에 대한 우리의 이해가 높아짐에 따라 생명과학의 기초연구에서부터 질병 모델링, 약물 스크리닝 및 조직공학·장기 개발까지 다양한 응용분야의 in vitro 및 in vivo에서 줄기세포를 사용할 수 있게 되었다.

유전자편집기술

유전자편집기술 생명체의 유전자 정보를 원하는대로 바꿀수 있는 유전자편집기술(유전자가위라고도 함)은 질병 치료 및 농수축산 분야의 발전에 크게 기여하고 있다. 이러한 공로로 제3세대 유전자편집 기술인 크리스퍼(CRISPR-Cas9) 유전자편집기술을 개발한 과학자들에게 2020년 노벨화학상이 수상되었다.

백신 백신은 사람이나 동물에 병원체(세균 및 바이러스)에 의해 발생하는 질병에 대한 후천성 면역을 부여하는 의약품으로, 면역 증진뿐만 아니라 질병의 치료와 예방에 도움을 준다.

감염병

감염병 감염병은 세균, 스피로헤타, 리케차, 바이러스, 진균, 기생충과 같은 여러 병원체에 의해 감염되어 발병하는 질환이며, 특히 2019년 12월 말 신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19)은 인류의 삶을 크게 변화시켰다.

단일세포

단일세포 Science지에서는 최근 개발된 단일세포 시퀀싱 및 이미징 등 단일세포 분석기술이 새로운 과학적 발견을 가속화할 것으로 전망한다.

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신약개발 치료제가 없어 많은 사람들을 죽음로 이끌던 질병들은 신약의 등장으로 완치까지 가능하게 되었고, 더 나아가 발생할 수 있는 질병을 예방하는 시대가 되었다. 유전체분석 등 바이오기술의 급속한 발전은 합성의약품 중심의 신약 개발에서 바이오의약품 개발로 전환시켰으며, 최근에는 인공지능 도입 및 디지털기술로 환자를 치료하는 디지털치료제도 등장하였다.

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