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BioINwatch 유전자세포치료제(GCT) 비용 절감을 위한 모델 유전자세포치료제(GCT) 비용 절감을 위한 모델BioINwatch(BioIN+Issue+Watch): 24-62 ◇︎미제니퍼 다우드나 교수(2020년 크리스퍼 유전자편집기술로 노벨 화학상 수상)를 비롯한 동료들은 고가의 치료 비용으로 환자의 접근이 매우 제한적인 유전자세포치료제의 지속가능성을 담보하기 위한 모델(가격 책정, 조직 간 협력)을 제안 ▸︎주요 출처 : Nature, A roadmap for affordable genetic medicines, 2024.7.17 ∎︎바이오의약품 시장의 중심축으로 자리 잡고 있는 유전자세포치료제(GCT, Gene and Cell Therapy)에 대한 환자 접근성 제고를 위한 모델을 제안◯︎유전자세포치료제(GCT)는 유전적인 변이를 수정하거나 손상된 세포를 대체하는 방식을 통해 기존의 치료법으로 해결하기 어려운 질병을 근본적으로 치료할 수 있어 현대 의학의 혁신적인 치료기술로 부상- 암, 유전질환, 희귀질환 등을 치료하는 데에 있어 큰 잠재력을 가지며, 최근 몇 년 동안 획기적인 연구 결과를 기반으로 새로운 치료제가 승인되고 있으며 많은 치료제들이 임상 승인 단계에 진입◯︎이러한 GCT는 환자 맞춤형으로 개발되기 때문에 단일 환자 당 치료 비용이 매우 고가임- 높은 생산 비용, 제한된 제조 용량, 그리고 엄격한 품질 요구 등이 치료비 상승 요인으로, 치료제에 따라 수십∼수백만 달러의 치료 비용이 소요※ 최초의 CAR-T 치료제 킴리아(Kymriah)의 미국 내 1회 치료 비용은 37만∼53만 달러(약 5억∼7억원, 병원 비용과 부작용 치료 약물 비용은 불포함)※ 최초의 크리스퍼 유전자편집 치료제 카스게비(Casgevy)의 미국 내 1회 치료 비용은 약 220만 달러(약 29억원)◯︎향후 고가의 GCT 치료 비용 문제를 해결하여 환자의 접근성을 제고하기 위한 모델과 경로 설계에 대한 논의가 활성화될 것으로 예상- 문제 해결 방안으로 플랫폼 제조 공정 지정, 개방형 제조 프로토콜, 분산 제조 모델, 자동화된 제조 시스템 등 시스템 전반에 걸친 솔루션이 필요∎︎최근 노벨 수상자를 비롯한 동료들은 GCT의 지속가능성을 담보하기 위한 모델(가격 책정, 조직 간 협력)을 제안◯︎특히, 유전자치료제의 가격을 10배 줄이기 위한 새로운 가격 책정 모델인 ‘The 10 × less Model’을 제안- 가상의 조직이 연간 평균 2,000명의 환자를 치료하며 7년간*의 시장 독점 기간 동안 비용을 회수하고 이익을 창출하는 전략을 가정* 미국 FDA가 제공하는 희귀의약품 독점 기간을 활용※ 제조 비용 : 치료 1회 당 제조 비용은 10만 달러로 설정※ 연간 고정 비용 : 운영 및 마케팅(의사 교육 포함) 비용은 매년 7,500만 달러※ 제조 공장 비용 : 제조 공장 설립 및 장비 구축에 필요한 초기 고정 비용은 2억 달러※ R&D 비용 : 10억 달러이며, 이는 8%의 자본 비용이 추가되어 7년 동안 회수. 환자 당 20,993 달러의 비용이 추가되어 R&D 비용을 회수하고 2억 달러의 제조 공장 비용을 포함한 총 비용을 충당※ 이익 목표 : 7년 내에 2억 달러의 이익을 포함하여, R&D 비용과 제조 공장 비용을 합산한 12억 달러를 회수하는 것이 목표- 위의 모든 비용을 연간 2,000명의 환자에게 7년 동안 분산, 환자 1인당 치료비용은 258,500 달러(약 3.4억원)로 책정※ 유전자편집 치료제 카스게비(Casgevy) 치료 비용(약 220만 달러)의 약 1/9 정도< The 10 × less Model >항목추정계산환자 당 비용연간 환자 수2,000명 R&D 비용 회수 기간7년 환자 당 제조 비용$100,000 $100,000연간 고정 비용(생산, 마케팅)$75 million연간 비용을 환자 수로 나눔$37,500제조 공장 구축$200 million회수 기간 전체 비용을 환자 수로 나눔$14,290R&D 비용$1 billion회수 기간 전체 비용을 환자 수로 나눔$71,430자본 비용8%평균 연간 자본 비용을 환자 수로 나눔$20,993이익$200 million회수 기간 전체 비용을 환자 수로 나눔$14,290환자 당 비용 $258,500¶ 이 표는 GCT의 상업화 과정에서 발생하는 주요 비용 요소들을 설명하며, 연구개발부터 제조, 운영까지의 전체적인 비용 구조를 제시출처: Nature, A roadmap for affordable genetic medicines, 2024.7.17.∎︎연구 및 개발 단계에 따라 생태계 내에서 각 조직의 역할과 협력 모델을 제안◯︎연구기관, 비영리 의료연구기관(MRO, medical research organizations), 공익법인(PBC, public benefit corporations)이 협력하여 초기 연구부터 상업적 제조 및 배포까지의 과정을 분담- 이를 통해 비용을 절감하고 환자에게 저렴한 가격으로 치료제를 제공할 수 있을 것으로 기대<초기 연구 및 개발>● 연구기관이 초기 연구와 전임상 시험을 수행● 연구 결과로부터 얻어진 IP를 MRO로 이전<제품 개발 및 임상 시험>● MRO가 제품 개발을 진행하고, 임상시험을 관리● FDA 제출 및 규제 승인 과정을 담당<상업적 제조 및 배포>● PBC가 상업적 제조 및 제품 배포를 담당● 제품 판매 수익을 통해 운영 자금을 확보<재투자>● 제품 판매로 얻은 수익은 추가 연구와 개발, 환자 접근성 향상을 위해 재투자< GCT 연구 및 개발 단계에 따른 생태계 내 협력 모델 >출처: Nature, A roadmap for affordable genetic medicines, 2024.7.17. 바이오 분야의 국내외 이슈를 살펴보기 위해 작성한 BioINwatch는 국내외 다양한 분석 보고서, 언론 기사 등을 참고하여 작성되었으며, 생명공학정책연구센터의 공식 견해는 아닙니다. 본 자료는 국가생명공학정책연구센터 홈페이지(http://www.bioin.or.kr)에서 다운로드가 가능하며, 인용시 출처를 명시해주시기 바랍니다. - 작성/문의 : 국가생명공학정책연구센터 김무웅 연구원(☏042-879-8375), 이현희 연구원(☏042-879-8365) -...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] 바이오플라스틱 동향 바이오플라스틱 동향2024년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제4호 ◈ 목차1.개요2.주요 동향 및 이슈2.1 바이오플라스틱 규격2.2 바이오플라스틱 종류2.3 바이오플라스틱 산업 동향3.결론 및 시사점 ◈본문1. 개요■바이오플라스틱(Bioplastic)●바이오플라스틱은 기존의 석유 기반 플라스틱 사용 증가로 인한 환경오염 문제 해결을 위한 대안으로 주목받고 있음- 생분해성 플라스틱의 분해 기간은 5년 이내로 폐기 후 빠르게 분해되며, 제작 과정 중 탄소 배출량이 석유 기반 제품 대비 절반 수준으로 온실가스 감소에 효과적●전세계적으로 환경 보호와 지속 가능한 산업 발전을 위해 석유 대체 바이오플라스틱에 대한 정책이 마련되고 있음- 미국은 2030년까지 석유 소비량 30%를 바이오화학제품으로 대체하는 것을 목표로 제시* 바이오우선사용(Biopreferred) 프로그램을 통해 연방정부가 공공기관 우선 구매 대상 바이오매스 유래 제품 품목 지정(‘21, 139개)* 바이오플라스틱을 포함한 바이오 제조경쟁력 강화를 위한 합성생물학 기반의 바이오파운드리기술 개발 추진(Agile Biofoundry)- EU는 민관 협력의 RoadtoBio 프로젝트를 통해 2030년 화학 원료의 25%를 바이오 기반 제품으로 대체하기 위한 기술개발 로드맵 수립* EU의 대표 9개 품목으로 화장품, 페인트 및 코팅제, 농화학제품, 계면활성제, 윤활유, 인조섬유, 용매제, 접착제, 플라스틱/고분자를 선정하여 로드맵을 발표- 국내는 탄소중립 추진, 플라스틱 문제 해결, 화이트바이오산업 활성화를 위한 중장기 대책을 관계부처 합동으로 마련하였으며, 산업계와의 협력 확대를 추진* 「생활폐기물 탈(脫)플라스틱 대책(’20.12.)」을 발표하고 대체 플라스틱 사회로의 전환을 위한 100% 바이오플라스틱으로의 전환을 추진(2050년 까지)●바이오플라스틱은 재생 가능한 바이오매스에서 유래된 플라스틱(바이오기반 플라스틱, Bio-based Plastic) 또는 자연환경에서 분해될 수 있는 생분해성 특성을 가진 플라스틱(생분해성 플라스틱, Biodegradable Plastic)을 총칭- 바이오기반 플라스틱: 식물, 미생물 등에서 추출한 재생 가능한 바이오매스를 원료로 하여 만든 플라스틱. 일부는 기존 석유 기반 플라스틱과 유사한 특성을 가짐* 바이오기반 폴리에틸렌(bio-PE, PolyEthylene), 폴리프로필렌(bio-PP, PolyPropylene), 폴리락트산(PLA, PolyLactic Acid) 등- 생분해성 플라스틱: 자연 환경에서 미생물에 의해 분해될 수 있는 플라스틱. 일부는 석유 유래 플라스틱이며, 특정 조건에서 분해* 폴리하이드록시알카노에이트(PHA, PolyHydroxyAlkanoate), 폴리부틸렌 아디페이트 테레프탈레이트(PBAT, PolyButylene Adipate Terephthalate)[그림 1] 원료와 생분해성에 따른 플라스틱 분류출처 : APCO2. 주요 동향 및 이슈2.1 바이오플라스틱 규격■바이오 기반 플라스틱 규격●플라스틱 제품의 바이오 기반 성분을 측정하고, 환경 성능을 평가하고 인증하기 위해 바이오 기반 플라스틱 규격 제정- (국외) 바이오 기반 플라스틱의 규격은 ISO 16620, ASTM D6866, EN 16785-1 등 다양한 국제 및 국가 표준에 의해 정의됨. 이들 규격은 방사성 탄소(탄소-14)등을 이용하여 바이오 기반 제품의 바이오매스, 합성탄소 등의 함량을 측정하고, 바이오 기반 원료 비율을 평가하고 인증함- (국내) 국내 바이오 기반 플라스틱은 ASTM D6866을 기준으로 평가하고 있으며, 한국환경산업기술원, 한국바이오플라스틱협회, 한국바이오소재패키징협회에서 각 인증 제도를 운영함* (한국환경산업기술원)환경표지: 성형원료 및 제품의 전체 탄소 함량 중 바이오매스 기반 탄소 함량이 질량분율 20%이상이며(85%이상, 50-85%, 50%미만 세 단계), 유해원소 기준 충족* (한국바이오플라스틱협회)바이오플라스틱 마크제도: 제품 중 바이오매스 유래 성분이 25%이상 포함하며 납, 카드뮴, 수은, 6가 크롬 허용 기준 준수* (한국바이오소재패키징협회)BP라벨: 수지 또는 제품의 바이오매스 함량 25%이상이며, 비스페놀A를 사용하지 않고 납, 카드뮴, 수은, 6가 크롬 허용 기준 준수●바이오 기반 플라스틱 규격을 충족하는 제품은 환경마크를 부여하여, 소비자가 바이오 기반 플라스틱을 식별할 수 있게 함[그림 2] 국내외 바이오 기반 플라스틱 인증마크출처 : KBCH브리핑(2021)■생분해성 플라스틱 규격●생분해성 플라스틱 규격은 플라스틱이 특정 환경에서 자연적으로 분해될 수 있는지를 평가하는 규격- 1990년대 후반 ISO TC61의 SC5에서 생분해성 고분자에 대한 논의가 활발히 이루어져 ISO(International Standard Organization)에서도 활성 오니 및 퇴비화 조건에서의 호기적 생분해도 측정방법을 도입하여 규격화 운영하고 있음* (ISO 14851)플라스틱 물질을 수계 배양액 중의 호기적 방법으로 생분해도를 특정하는 방법(폐쇄 호흡계를 이용한 산소소비량 측정)* (ISO 14855)플라스틱 물질을 제어된 퇴비화 조건에서 호기적 생분해도 및 붕괴를 측정하는 방법(이산화탄소 발생량을 측정). 가장 널리 사용- (국외) 180일 이내에 90% 이상 분해되어야 하며, 분해 후 남는 잔류물은 환경에 무해 해야 함. 특정 조건에서의 퇴비화 가능성과 생분해성을 평가하여, 환경 친화적인 생분해성 플라스틱 제품임을 인증 받을 수 있음(ASTM D6400, ASTM D6868, EN 13432, GB/T 19277)- (국내) 6개월 내에 90% 이상 분해되어야 하며, 최종 분해물은 환경에 무해해야 함(KS M 3100-1, -2)●생분해성 플라스틱의 식별표시 제도- 생분해성 플라스틱 규격을 충족하는 제품은 환경마크를 부여하여, 소비자가 친환경 플라스틱과 일반 플라스틱을 식별할 수 있게 함[그림 3] 국내외 생분해성 플라스틱 식별표시출처 : kBMP2.2 바이오플라스틱 종류■바이오(천연 폴리머) 기반 생분해성 플라스틱●오늘날 거의 모든 플라스틱 폴리머 생산에 필요한 단량체, 즉 화석 연료 기반 플라스틱의 화학적으로 동등한 대체물은 천연 바이오매스에서 얻을 수 있음- 예를 들어 가장 널리 사용되는 PLA는 옥수수나 사탕수수에서 추출한 젖산을 이용하여 만들어지며, 생분해 및 재활용이 가능하여 식품 포장재와 3D 프린팅 필라멘트로 널리 사용[그림 4] 플라스틱 종류(바이오/석유 기반, 생분해성/내구성)출처 : Nature Reviews Materials(2022)●전분 플라스틱- 전분 기반 생분해성 플라스틱은 주로 옥수수, 감자, 타피오카, 쌀 등의 식물에서 추출한 전분 사용- 전분의 주요 성분인 아밀로펙틴(amylopectin)과 아밀로스(amlylose)를 열가소성 전분(Thermoplastic starch)으로 변형하기 위해, 글리세롤, 소르비톨 같은 플라스틱화제(plasticizer)와 함께 가열하여 가공성을 높힘. 또한 다른 폴리머(PLA, PCL 등)와 혼합하여 플라스틱 소재로 가공- 일회용 식기류, 용기류, 포장재, 필름 등에 사용●셀룰로스 플라스틱- 셀룰로스 기반 생분해성 플라스틱은 높은 강도와 안정성을 가지며, 주로 나무, 면화, 대나무 등의 식물에서 추출한 셀룰로스를 사용- 셀룰로오스를 아세틸화(Acetylation) 또는 에스테르화(Esterification)하여 가소화하고, 다양한 물리적 성질을 부여- 가장 널리 사용되는 CA(Cellulose acetate)는 투명 필름, 포장재, 섬유, 필터 등에 사용[그림 5] 바이오 기반 플라스틱 단량체 생산 경로출처 : Environmental Science and Ecotechnology(2023)●PLA(PolyLactic Acid) 플라스틱- PLA 기반 생분해성 플라스틱은 주로 옥수수, 사탕수수 등에서 유래한 당을 이용하여 미생물 발효(Lactobacillus spp.등)를 통해 생산된 lactic acid를 사용- lactic acid는 고온, 촉매반응을 통해 중합되는데, 물이 부산물로 생성되는 축합중합(Condensation polymerization)이나 lactide 고리를 열어 PLA 사슬을 만드는 용융중합(Ring-opening polymerization)을 이용하여 중합하여 펠릿 생산- 최근 PLA 플라스틱 형성 시, 분해효소를 첨가하여 생분해성이 증가된 플라스틱 제조 기술 상용화 단계에 돌입(Carbios)- PLA는 L, D형에 따라 결정성질이 달라질 수 있으며, 투명하게 제작이 가능해 포장재, 일회용품, 섬유, 필름 등 다양한 용도로 활용●PHB(PolyHydroxyButyrate) 플라스틱- PHB 기반 생분해성 플라스틱은 미생물이 자연적으로 생산하는 천연 폴리머의 일종으로 완전 생분해성이 가능한 친환경 플라스틱- 특정 미생물(Ralstonia eutropha, Bacillus megaterium 등)이 탄소 원료를 섭취하여 세포 내에 PHB를 축적. 발효 이후 세포 내에 PHB를 회수하여 열가소성 플라스틱처럼 성형 공정을 통해 다양한 제품으로 가공- 일회용품, 포장재, 의료용품 등에 사용[표 1] 바이오플라스틱 생분해 및 바이오에너지 회수바이오플라스틱 종류분해조건분해시간 (일)생분해 및 바이오에너지 회수PLA35–37 °C40–150Mineralization was less than 1 and reached 7%PLAMesophilic conditions70–280Degradation: 10.8–66%PLA37 °C 100Degradation: 60%PLA55 °C30–60 Degradation: 24–68%PHB and PLA 35.7 °C and 350 rpm170• PHB and PLA pretreatment increased average methane production by 100%. • AD(anaerobic digestion) co-digesters of PHB with sludge caused 80–98% conversion of PHB to methane PLAPLA size (125–250 μm), 37 °C, and co-digestion with cow manure and vegetable waste277Biodegradation: 49%, Methane production: 4.82 LPBSPBS size (125–250 μm), 37 °C, and co-digestion with cow manure and vegetable waste30• Methane production reached 0.81 L • PBS was not biodegraded by anaerobic sludge bacteriaCellulose-based metallised filmParticle size (1 × 1 cm), co-digested with domestic food waste and card packaging65Weight loss: 78.2%Starch-based film blendParticle size (1 × 1 cm), co-digested with domestic food waste and card packaging65Weight destruction: 7.9%Starch-based bioplasticCut into a size of 20 × 20 mm, co-digestion with anaerobic sludge from OFMSW and food waste, 55 °C and static incubation23Biodegradation: 85%Cellulose based bioplastic, foilCut into a size of 1 × 1 cm, co-digested with anaerobic sludge (thermophilic sludge), 55 °C static incubation35• Biodegradation: 18.3% • Methane yield: 283 mL per g VS출처: Environmental Science and Ecotechnology(2023)■합성 폴리머 기반 생분해성 플라스틱●합성 폴리머 기반 생분해성 플라스틱은 석유 기반 화학물질을 사용하지만, 환경에서 자연적으로 분해될 수 있도록 설계됨. 이러한 생분해성 플라스틱은 특정 조건에서 미생물에 의해 분해되며, 환경에 미치는 영향을 줄이기 위한 대안으로 개발됨●PBS(PolyButylene Succinate) 플라스틱- PBS 기반 생분해성 플라스틱은 부틸렌 글리콜(1,4-Butanediol)과 숙신산(Succinic Acid)을 원료로 사용. 이들 원료는 화학 합성 또는 생물학적 발효 과정(Actinobacillus succinogenes 등)을 통해 얻을 수 있음- PBS는 주로 축합 중합 과정을 통해 생산되며, 이 과정에서 부틸렌 글리콜과 숙신산이 에스터화 반응을 일으켜 에스테르 결합을 형성하며, 물이 부산물로 발생함. 이 반응은 고온(약 180~250°C)에서 촉매의 도움을 받아 이루어지며, 폴리머 사슬이 형성된 펠릿 형태로 생산- 농업용 필름, 포장재, 섬유 등에 사용●PBAT(PolyButylene Adipate Terephthalate) 플라스틱- PBAT 기반 생분해성 플라스틱은 유연성과 강도가 뛰어나면서도 생분해성을 갖춘 합성 폴리머임- PBAT는 주로 석유 화학 공정을 통해 합성되는 1,4-Butanediol, Adipic Acid, 그리고 TPA(Terephthalic Acid)을 원료로 사용함. 고온(약 200~250°C)에서 촉매를 통한 축합반응을 통해 에스터 결합(Ester bond)을 만들어 폴리머 사슬을 형성- 농업용 필름, 포장재, 일회용품 등에 사용●PCL(PolyCaproLactone) 플라스틱- PCL기반 생분해성 플라스틱은 저온에서 유연성을 가지며, 생분해성이 뛰어난 합성 폴리머임- PCL는 주로 석유 화학 공정을 통해 합성되는 카프로락톤(ε-Caprolactone)이라는 모노머를 원료로 사용함. 카프로락톤 모노머를 개환 중합(ring-opening polymerization)하는 과정을 통해 카프로락톤의 고리 구조가 열리고, 주석옥사이드(Stannous octoate)와 같은 촉매의 도움을 받아 사슬 형태의 폴리머로 중합됨- PCL은 인체 내에서 분해되면서 무해한 물질로 전환되기 때문에 의료용 제품, 포장재, 코팅 및 접착제 등에 사용●PVA(PolyVinyl Alcohol) 플라스틱- PVA기반 생분해성 플라스틱은 물에 용해되며, 환경에 노출되면 미생물에 의해 분해되어 물과 이산화탄소로 전환됨- PVA는 비닐아세테이트(Vinyl acetate)를 중합하여 PVAc(Poly-Vinyl Acetate)를 만든 이후 알콜화를 통해 PVA로 전환- 수용성 고분자로 유기용매에 저항성을 나타내며 포장재, 의료용품 등에 사용■바이오 기반 비생분해성 플라스틱●천연 폴리머 기반 비생분해성(Non-Biodegradable) 플라스틱은 재생 가능한 바이오매스에서 유래하지만, 자연 환경에서 생분해되지 않는 플라스틱- 기존의 석유 기반 플라스틱과 유사한 물리적 특성을 가지며, 동시에 전 생애주기 평가(LCA, Life Cycle Assessments), 탄소 발자국(PCF, Product Carbon Footpritn) 감소 효과를 나타냄* 전 생애주기 평가(LCA): 원료 채취부터 폐기까지 제품의 라이프사이클 전반에 걸쳐 환경적인 영향. 에너지 및 자원 소비, 대기와 물 배출, 그리고 생성된 폐기물 양 평가** 탄소 발자국(PCF): 제품의 전체 수명 주기 동안 배출되는 이산화탄소(CO₂) 및 기타 온실가스(GHG) 평가●Bio-PE(PolyEthylene) 플라스틱- 사탕수수 등 재생 가능한 바이오매스에서 유래한 에탄올로 제조되며, 기존 석유 기반 폴리에틸렌(PE)과 동일한 물리적 특성을 나타냄- 바이오 기반 폴리에틸렌 생산은 폴리에틸렌 1kg당 약 -0.75kg의 CO₂ 상당의 온실가스 배출하며, 이는 석유 기반 폴리에틸렌 생산보다 140% 적은 배출량임. 또한 재생 불가능한 에너지 사용에 대한 절감 효과는 약 65%에 달함- Bio-PE는 주로 사탕수수나 옥수수에서 에탄올(Ethanol)을 추출한 뒤, 탈수하여 에틸렌(Ethylene)으로 전환. 이후 중합 과정을 거쳐 Bio-PE 제조- 포장재나 다양한 산업용 플라스틱 등에 사용●Bio-PET(PolyEthylene Terephthalate) 플라스틱- Bio-PET는 높은 투명성과 강도를 지니며, 다양한 용도로 사용되는 석유 기반 PET와 동일한 물리적 특성을 나타냄. 최근 PET 분해효소가 개발되어 특정 분해 조건에서 90%이상 생분해 가능- 바이오 기반 PET는 사탕수수나 옥수수를 이용하여 발효를 통해 생산되는 에탄올(Ethanol)을 전환하여 에틸렌 글리콜(MEG, Mono Ethylene Glycol)을 생산. PET 합성(Transesterification)에 사용되는 TPA는 기존 석유 유래 단량체를 사용하나, 최근 바이오매스 기반 para-xylene으로부터 TPA 생산기술이 개발되어 100% 바이오 기반 PET 생산 가능- 포장재, 투명 용기, 섬유 등에 사용●Bio-PEF(PolyEthylene Furanoate) 플라스틱- Bio-PEF는 기존 PET에 비해 높은 강도와 내열성을 가지며, 산소와 이산화탄소의 차단 성능이 뛰어남. 특정 분해 조건에서 PET보다 높은 생분해성을 가짐- 바이오 기반 PEF는 식물 유래 당류를 화학적 또는 생물 공정을 통해 DMF(2,5-furandicarboxylic acid)으로 전환하여 에틸렌글리콜을 중합하여 Bio-PEF를 생성- 포장재, 음료 용기 등에 사용●Bio-PTT(PolyTrimethylene Terephthalate) 플라스틱- Bio-PTT는 사탕수수 등 식물 유래 1,3-PDO(propanediol)와 TPA를 중합하여 생산. 우수한 탄성과 내구성을 지니며 기존 PTT와 유사한 물리적 특성을 가짐- 섬유, 필름, 포장재 등에 사용●Bio-PA(PolyAmide) 플라스틱- Bio-PA는 피마자유(castor oil)와 같은 식물성 원료에서 유래된 폴리아미드로, 기존의 석유 기반 폴리아미드와 유사한 물리적 특성을 가짐- 피마자유에서 추출된 Sebacic Acid 및 1,5-Pentanediamine 단량체는 중합 과정을 통해 Bio-PA(나일론)으로 전환- 섬유, 포장재, 전자부품 등에 사용2.3 바이오플라스틱 산업 동향■바이오플라스틱 국제 동향●글로벌 바이오플라스틱 생산량은 생분해성과 비생분해성 플라스틱을 합하여 2023년 기준 약 181만 톤이며, 2028년에는 약 743만 톤으로 증가할 것으로 예측[그림 6] 글로벌 바이오플라스틱 생산량출처 : European Bioplastics(2023)●생산된 바이오플라스틱 중 비생분해성 바이오플라스틱의 생산량은 Bio-PA(18.3%)가 가장 높으며, 그 뒤로 Bio-PTT, Bio-PE 순으로 생산됨. 생분해성 바이오플라스틱은 PLA(31%)가 가장 많이 생산됨[그림 7] 바이오플라스틱 종류출처 : European Bioplastics(2023)■바이오플라스틱 기업 동향●Bio-PA- Bio-PA는 환경 지속 가능성에 대한 관심이 높아짐에 따라 빠르게 성장하는 산업 분야로, 자동차, 섬유, 전자 제품 등 다양한 산업에서 석유 기반 폴리아미드의 대체재로 주목받음- 바이오 기반 재생 가능 자원에서 유래된 단량체를 사용해 기존의 폴리아미드 제품과 동일한 성능을 제공하면서도 탄소 발자국을 줄임- 프랑스의 Arkema는 Rilsan®이라는 브랜드명으로 Bio-PA 11(C11 탄소사슬)을 연간 약 7,500톤 이상 생산하고 있으며, 자동차 부품, 전자기기, 광학제품 등에 사용됨- 독일의 Evonik은 Vestamid® Terra라는 이름으로 피마자유에서 유래한 바이오 기반 폴리아미드를 생산하고 있으며, 의류, 가방 등 섬유 등에 사용됨●Bio-PTT- Bio-PTT는 주로 섬유와 의류 산업에서 사용되며, 탄성, 내구성, 염색성이 뛰어나 카펫, 의류 및 기능성 직물에 많이 사용됨- Dupont는 Sorona®이라는 브랜드명으로 Bio-PTT를 생산하고 있으며, 섬유의 단독 또는 혼합사용을 통해 기능성 의류 생산에 사용됨. 사용되는 1,3-PDO를 바이오 기반으로 생산하여 에너지 소비량을 30% 줄이고, 50%이상의 온실가스 저감 효과를 나타냄●Bio-PE- Bio-PE는 재생 가능한 자원(주로 사탕수수)에서 유래한 에탄올을 사용해 제조되며, 기존 석유 기반 PE와 동일한 물리적 특성을 가지고 있어 포장재, 용기 등에 사용됨- 브라질의 Braskem은 I'm green™이라는 브랜드명으로 Bio-PE를 연간 약 20만톤 이상 생산하고 있으며, 포장재, 플라스틱 용기, 소비재 등 다양한 응용 분야에서 사용됨[그림 8] 바이오플라스틱 제품출처 : Arkema, Evonik, Dupont, Braskem 홈페이지●PLA- PLA는 바이오매스 유래 생분해성 플라스틱으로, 바이오플라스틱 중 가장 많은 생산량을 나타냄. 주로 포장재, 일회용품, 3D 프린팅 필라멘트 등에 사용됨- NatureWorks는 PLA 최대 생산 기업으로, 연간 약 15만 톤의 Ingeo™ PLA를 생산- 또 다른 선두기업인 Total Corbion PLA는 Luminy™ PLA 브랜드로 연간 7,500톤의 PLA 생산- 프랑스의 Carbios는 Novozymes와 협력하여 PET의 효소 생분해 및 재활용 뿐만 아니라 PLA 효소 복합체를 제조하는 방법을 개발하여, 생분해성이 증가된 PLA를 개발3. 결론 및 시사점■바이오플라스틱 필요성●바이오플라스틱은 재생 가능한 자원에서 유래하거나 생분해가 가능한 제품으로, 탄소 배출을 줄이고 환경에 미치는 영향을 완화하는 데 기여- 2050 탄소중립 이슈와 코로나19 종식 이후 플라스틱 사용이 급증하면서 폐기물 문제와 미세플라스틱으로 인한 환경오염 심화- 바이오플라스틱은 석유 기반 플라스틱에 비해 생분해성 및 지속 가능성 측면에서 더 나은 선택지로 주목- 국내를 포함한 세계 각국은 플라스틱 문제 해결을 위해 바이오플라스틱 규격 확립 및 다양한 정책 마련■바이오플라스틱 동향●바이오플라스틱은 크게 바이오매스 기반 플라스틱과, 생분해성 플라스틱으로 나눌 수 있음- 바이오 기반 플라스틱은 식물 등 재생 가능한 자원에서 유래한 원료로 제조된 플라스틱으로, 석유 기반 플라스틱과 유사한 물리적 성질을 가지며, 탄소 배출을 줄이고 자원 고갈 문제를 완화* (비생분해성)Bio-PA, Bio-PTT, Bio-PE 등, (생분해성)PLA, PHA, PBAT 등- 생분해성 플라스틱은 자연 환경(퇴비화 환경 등)에서 미생물에 의해 분해될 수 있는 플라스틱으로 환경 오염 문제를 완화* (석유 기반)PBAT, PBS 등 (바이오 기반)PLA, PHA, 전분 기반 플라스틱 등●유럽, 아시아, 북미를 중심으로 환경 규제 강화와 친환경 제품에 대한 수요가 증가하면서, 바이오플라스틱 생산량은 매년 높아지는 추세●국제사회의 환경규제 강화 등에 대비하여 국제규격에 적합한 제품 생산을 위한 바이오플라스틱 경쟁력 확보 필요 ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] 미래푸드 배양육은 현실적으로 가능할까? 미래푸드 배양육은 현실적으로 가능할까?2024년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제5호 ◈ 목차1.개요2.주요 동향 및 이슈2.1 배양육 투자 및 환경변화2.2 배양육 생산 최신 기술 동향2.3 배양육의 환경,사회적 영향3.결론 및 시사점 ◈본문1 개요■기후변화의 대안으로 배양육○배양육(Cultivated meat) 정의–︎배양육은 기존의 전통적인 육상이나 수계의 동물과 어류 등의 대량 대규모의 사육이나 양식 그리고 도축과 같은 방식이 아닌 생물공학의 세포 배양 방법을 기반한 in vitro 상에서 동물 세포 대량 배양과 육류 형태로 성형할 수 있는 기술을 접목하여 가축의 개체 없이 생산된 인공적인 육류임. 육류에만 한정되는 것이 아니라 어패류까지 포함[1]–︎배양육은 다음과 같은 수식어로 알려져 있음: animal-free, artificial, cell-based, cell-cultured, cellular, cultivated, in vitro, lab-grown, staughter-free, synthetic, test tube, vat-grown. 통일된 명칭 없이 “cultured, cell-based, cultivated”란 수식어들이 따라 다니는데, 의미는 “무동물(animal-free)”, “청정(clean)”, 또는 “무도축(slaughter-free)”의 육류라는 것을 의미[1]–︎일방적으로 배양육은 다음과 같은 방법으로 생산됨:(1) 원하는 동물/어패류로부터 원하는 부분의 세포 채취;(2) 세포 준비, 증식, 분화; (3) 3D 형태의 조직형성을 위해 마이크로캐리어나 주형에 세포부가 및 생물반응기를 통한 대량 배양;(4) 최종 세포로 만들어진 조직 회수;(5) 성형 및 첨가제 추가를 통한 식품 가공의 일련의 단계를 거쳐 일반적인 육류와 동일한 형태의 세포로부터 배양한 육류를 생산[1, 2]–︎배양육은 기존의 전통적인 목축이나 양식을 통한 육류 및 어패류 생산에 비해 실험실과 같은 제한적인 공간에서 생산되기 때문에 토지, 물, 사료, 폐기물 등과 같은 환경부하에 영향을 최소화 할 수 있으며, 특히 가축에서 발생되는 메탄가스의 저감, 환경오염이나 미세플라스틱에 의한 오염 없이 육류나 어패류를 생산할 수 있는 장점이 있을 것으로 전망함[3]–︎하지만 세포배양기술을 기반으로 하고 있어 고가의 배지와 세포배양의 에너지 집약적 시설 유지, 육류 형태의 조형을 위한 지지체, 육류와 동일한 맛과 향, 식감을 내는 첨가물 등에 대한 우려 등의 단점도 존재–︎최근 10년간 배양육은 전세계적인 급격한 인구증가와 이에 따른 식량, 유용 자원 감소, 최근 급격한 지구 기후변화로 인한 농축수산 1차 산업 수확량의 급감, 그리고 환경오염에 따른 식량 안전의 위기에서 인류가 직면한 당면과제를 해결하기 위한 대안으로 부각되고 있음–︎하지만 배양육은 식품안전, 소비자 건강, 수요공급, 환경이슈, 사회적 요구에 더불어 대중의 선호도, 기호와 취향, 문화적 이슈, 지역적, 국가적 공급망 등 인문 사회학적인 복잡한 요소를 포함하고 있어 인허가 문제 뿐 아니라 대중의 수용도에 따라 제품의 시장 진입 가능 여부가 결정될 것으로 전망됨○배양육의 역사와 트렌드–︎배양육이 최근에 각광을 받고 있지만 최초의 개념은 1887년 독일의 소설가인 Kurd Lasswitz가 화성에서의 삶을 묘사한 “Auf zwei Planeten (영문제목: Two Planets)”에서 소개된 이후, 1938년에 윌스턴 처칠의 농업 방법의 비판에서 “cultivated meat”이라는 주제로 재소개(“We shall escape the absurdity of growing a whole chicken in order to eat its breast or wing, by growing these parts separately in suitable soil. In the future, of course, synthetic food will also be used”) 된 후 20세기 동안 주목받지 못함[4].–︎배양육에 대한 최초의 특허가 1998년에 나온 이후, 대중에 소개된 것은 2013년에 네덜란드에서 라이브 방송으로 최초의 합성 햄버거가 Mark Post에 의해 소개되었으며, 2년뒤 최초로 4개의 배양육 회사가 설립됨[4]. 2020년 12월에 싱가폴에서 최초의 닭고기 너겟 상품이 출시된 후, 기하급수적으로-주로 미국, 유럽지역과 이스라엘 그리고 싱가폴- 2022년까지 약 150여개의 회사(주요 국가로는 미국 43개사, 이스라엘 17개사, 영국 17개사, 싱가폴 12개사)가 창업되고 26억 달러의 투자를 받은 것으로 추정되고 있음[1-3][그림1]. 배양육 및 배양 해산물 생산 기업의 연도별 증가 추세(좌) 및 각 기업의 핵심 기술 개발 영역(우)–︎Good Food Institute(GFI, http://gfi.org)에서 2023년에 조사된 바에 의하면 관련 회사가 2022년도에 166개사에서 2023년도 174개사로 증가되었으며, 투자금액은 22.59억 달러의 투자를 받을 것으로 전망하고 있음[그림1][1]. 하지만 이러한 투자에 대한 전망은 2024년도 시장조사에서 전망치에 하회하는 것으로 시장의 투자에 상당한 차이가 있는 것으로 확인됨[5]–︎이들 기업은 육류, 닭고기, 생선, 수산식품, 낙농식품 및 달걀 등 다양한 동물과 그 유래의 제품 생산에 대한 포트폴리오를 보유하고 있으며, 60% 이상의 기업이 배양육의 제형, 제조 기술을 집중적으로 수행하고 있음. 나머지 40%는 실험실 단계의 세포배양, 배양최적화, 배지개발, 첨가물 개발 등의 업무를 주로 수행하고 있음[2, 3]–︎산업계와 학계의 배양육에 대한 연구분야는 cell culture, stem cell biology, tissue engineering, fermentation, and chemical and bioprocess engineering가 학문 분야로 연구 되고 있음[1]–︎하지만 현재까지 배양육의 상업적 허가가 된 곳은 미국과 싱가폴 2개국에서만 허가가 되어 있으며, EU를 비롯한 다수 국가에서 인,허가에 보수적인 행태를 보이고 있는 상황임[1-4]2 주요 동향 및 이슈2.1 배양육 투자 및 환경변화■배양육에 산업에 대한 리스크 증대○배양육 시장 불확실성에 의한 투자 감소–︎2024년도 2월 AgFunderNews에 의하면 실제적으로 2023년도에 전세계적으로 투자된 배양육 및 배양 해산물(cultivated meat & seafood)에 대한 투자가 2022년 대비 78% 이상 감소했다고 발표함. 이러한 투자감소는 배양육 분야뿐 아니라 대체 단백질에 대한 투자도 44% 감소하여, 푸드 기술에 대한 전반적인 시장에 대한 투자가 61% 감소함[5,6]–︎투자감소는 글로벌 경기의 침체에 따른 스타트 기업에 대한 IPO가 줄어든 이유도 있지만, 무엇보다 실제 시장이 형성되기 전에 150여개 이상의 기업들이 창업되어 투자를 받았음에도 제시한 배양육 제품에 대한 마일드 스톤을 달성하지 못해 해당 시장의 현실성과 미래 전망에 대한 투자자들의 회의적 시각이 증대된 것도 영향이 있음[5,6]–︎특히 배양세포, 대체단백질 그리고 식물첨가물이 혼합된 배양육을 개발하던 선도 스타트기업인 미국 캘리포니아의 SciFi Foods사가 2024년에 폐업함. SciFi Foods 사는 2023년에 16,000 sq ft 부지에 500 리터 바이리액터 파일럿 생산 시스템을 갖추고 100% serum free process로 소고기 세포를 단일세포 부유시스템으로 배양하는 시설을 FDA의 승인하에 구축하였으나, 배양육을 생산을 위한 설비를 보여주는 것으로 끝남[5-7]–︎닭고기 너겟의 시장 출시로 주목을 받던 싱가폴에서도 2023년 12월부터 Huber’s Butchery사가 해당 제품의 출시를 중단하였고, 2024년 3월에는 Eat Just사에서는 배양육 배양시설인 Bedok facility를 중단함. 또한 배양 해산물 생산 기업인 Shiok Meats와 Umami Bioworks가 합병함. 싱가폴 내 배양육 기업들의 폐업, 합병, 시장 다각화 등의 변화는 배양육 기술에서 대량 세포 배양의 경제성에 대한 현실성 문제와 배양육 산업 투자의 버블꺼짐 현상을 보여주는 사례라 할 수 있음[7-9]–︎또한 예상외로 전세계적으로 배양육에 대한 인허가가 싱가폴이나 미국, 이스라엘을 제외하고 기타 국가에서 추가적인 허가는 없으며, 제한적으로 배양육에 대한 시장 확대가 가능할지에 대한 이슈와 사회적으로 특정 국가에서 배양육에 대한 보이콧으로 배양육에 대한 미래 전망을 어둡게 하고 있음 ○전통적인 문화 및 푸드 산업에서 배양육에 대한 거부감–︎배양육이 언론에 소개된 이후 전세계적으로 실험실에서 배양된 육류, 어패류에 대한 시각은 생명공학에 대한 과학적 기술에 대한 흥미 정도로 치부됐으나, 시장에 실제 제품이 출시된 이후 배양육에 대한 부정적 시각이 증대됨. 배양육에 대한 공식적인 보이콧은 2023년 11월 이탈리아 국회에서 실험실에서 배양된 식품과 동물사료 활용에 대한 안전성 문제 제기된 이후, 당해연도 12월에 해당 제품의 생산 및 판매에 대한 규제 법안이 통과됨[10]–︎특히, 배양육과 같은 실험실에서 제작된 인공식품에 대한 거부감은 전통적인 농업 식품 생산, 유통 등 식품산업 및 전통적인 식품문화에 대해 전반적 영향을 끼칠 것을 우려하는 것에서 시작됨. 이탈리아에서 해당 법령은 아직 발효되지 않았으나, 이탈리아의 유럽연합 내 농식품산업에 대한 위상과 영향력에 의해 EU 농식품 규제에 영향이 있을 것으로 전망됨[10,11]–︎전세계적으로 미국과 싱가폴에서만 배양육에 대한 식용 허가가 되어 있으나, 유럽에서 배양육이 “신규 식품”으로 지정될지는 미지수임. 2024년 2월 헝가리 농림부에서도 배양육에 대한 부정적 의견을 피력함[12]. 이러한 배양육에 대한 이탈리아와 EU 내의 보이콧에 대해 과학자들은 배양육에 대한 부정적 인식으로 인한 연구, 산업투자 등의 위축 등에 대해 우려하는 상황임[13]–︎식용 가능한 배양육의 일부 제품이 허가된 미국에서도 2024년 2월에 플로리다와 앨러바마에서 농업산업의 위험과 대중의 위해성을 이유로 동물세포를 배양해 제조된 배양육과 해산물의 판매를 제한하는 주법령을 선언한 이후, 아이오와주에서는 학교에서 배양된 소고기를 구매하는 것을 금지하는 조례를 제정함. 또한, 텍사스주, 테네시주, 아리조나주에서도 배양육이나 배양 대체 식품의 판매에 대한 논쟁이 진행되고 있어 배양육 판매와 안정성에 대한 인허가 이슈는 점점 미국의 각주에서 심화될 것으로 예상됨[14,15]2.2 배양육 생산 최신 기술 동향■배양육 관련 연구 논문 동향○Scopus에서 “cultivated meat”의 키워드를 통해 논문 검색을 하면 2019년도부터 현재(2024년9월2일)까지 254편의 논문이 검색되며, 2019년부터 1편, 2020년과 2021년에 17편, 2022년 45편, 2023년 97편, 2024년 75편으로 최근 3년간 논문수가 2배씩 성장함[그림2]○주요 국가는 미국이 70여편이 넘는 논문으로 선도국가에 있으며, 싱가폴과 영국이 30여편 미만의 논문으로 핵심 배양육 분야에 리딩그룹에 속해있으며, 브라질, 중국, 이스라엘, 한국, 독일, 네덜란드 순으로 10여편의 논문이 발표됨. 연구논문의 패턴을 보면 54.5편이 실험 논문이며, 26.5%가 리뷰논문으로 알려져 있음[그림2]. 최다 논문을 투고한 기관은 싱가폴 Agency for Science, Technology and Research, Singapore (17편), 미국 Tufts University (15편) 그리고 브라질 Universidade Federal do Parana (14편) 으로 조사됨[그림2] 배양육(cultivated meat) 관련 논문의 출판 추이○배양육에 관련된 연구결과의 투고 논문을 보면 많은 수가 전통적인 저널 보다 최근 5-10년 내에 만들어진 오픈어세스 저널에 투고되고 있음: 저널명(논문편수) Foods (10); Frontiers in Nutrition (10); Trends in Food Science & Technology (10); Frontiers in Sustainable Food Systems (7); Trends in Biotechnology (7); NPJ Science of Food (6); Sustainability Switzerland (6); Shipin Kexue Food Science (5); Biomaterials (4); Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety (4); Food Quality and Preference (4); Food Research International (4); Nature Food (4).○Good Food Institute (https://gfi.org/)에서 제시하는 배양육의 핵심기술은 (1) 세포주 개발(Cell lines);(2)세포배양 배지 개발(Cell culture media);(3) 생물공정개발 (Bioprocess design); (4) 지지체개발 (Scaffolding); (5) 최종제품개발 (End product consideration)의 5개 분야 기술로 구분하고 있음[1-3]. 배양육 개발은 세포주와 세포배양배지를 사용하여 생물반응기의 최적화를 통한 대량 세포 배양과 지지체를 사용한 담체화 기술을 통해 3D 형태의 최종 배양육 소재개발 연구에 집중하고 있음. 기술 추세로 볼 때 현재까지 경제성 있는 대량 고농도 세포배양이 병목기술로 인식되고 있으며, 세포배양의 수율향상과 함께 지지체 대체소재 개발이 동시에 연구되고 있음■최근 (2023)년도의 개별 기술의 개발 동향○세포주(Cell lines)–︎연구분야 범위: 배양육 개발의 세포주 연구는 현재 소비되고 있는 육류, 어류, 패류, 갑각류등 다양한 가축, 어류, 패류, 갑각류에서 전분화능 줄기세포(Pluripotent stem cell)과 성체 줄기세포(adult stem cell)등에서 세포의 채취, 잠재적인 분화 성장, 대사, 특정 배지등의 전반적인 연구분야를 포함함[1-3]–︎인도 뭄바이 ICAR-Central Institute of Fisheries Education에서는 담수어류인 로후(Rohu, 학명: Labeo rohit) 근육세포(muscle cell line)를 분리함[1,16]. 한국 부경대에서는 넙치(Olive flounder)로부터 해당 세포를 분리하여 지방세포가 포함된 스테이크 또는 닭가슴살과 같은 3D 형태의 배양육을 생산함[1]. 또한 중국난징농업대학(Nanjing Agricultural university)에서는 immortal porcine preadipocyte cell strain을 활용하여 3D 형태에서 근육세포와 지방을 동시 생산할 수 있는 세포주를 확보하여, 지방이 포함된 배양육을 생산할 수 있는 기술을 확보함[1,17]–︎이스라엘의 Aleph Farms에서는 최근의 리뷰 논문의 기고를 통해 bovine embryonic stem cell lines (bESCs)를 활용하여 줄기세포의 분화와 분화된 세포의 분리, 특성 규명을 통해 다양한 세포주 개발에 대한 기술동향 및 제언을 통해 배양육에 활용할 수 있는 세포주 개발에 대한 의견을 제시함[1,18]–︎GFI에서는 B2B cell line development를 통해 배양육 및 배양 어패류 세포주뱅크(https://gfi.org/resource/expanding-access-to-cell-lines/)를 구축 중에 있으며 현재(2024년 9월2일)까지 최종 71개의 세포주를 확보함. 이 세포주를 활용하여 배양육 회사들과의 협업을 통해 배양육 및 배양해산물의 생산을 위한 연구를 산-연 협동으로 수행하고 있음○세포배양배지(Cell culture media)–︎연구분야 범위: 세포배양 배지는 배양육 생산을 위한 영양소 및 성장인자 등 세포배양에 사용되는 모든 요소를 포함함. 해당 분야는 완제품인 배양육이 식품으로 사용되기 위해서 비동물성(animal-free) 및 식품 규격에 맞는 첨가제(food grade ingredient)의 사용이 요구되기 때문에 전체 배양육 생산공정에서 가장 높은 생산 비용이 소모되는 분야임[1-3]–︎세포배양 배지 개발은 배양육 개발 있어 생산 단가저감을 통한 시장진입과 직결되기 때문에 개별 인자나 성분을 투입하지 않고 기존의 농산물이나 식품산업에서 생산되는 부산물을 업그레이드 하여 배지로 개발하려는 노력이 진행되고 있음. 대상 분야는 콩, 옥수수, 카놀라, 밀 등의 식품 가공후 남은 소재를 추출, 가수분해, 재정제하여 아미노산을 획득하는 방법을 통해 혈청을 대체할 수 있는 소재를 개발하고 있음[1,19]–︎한국과 싱가폴에서는 발효콩의 부산물이나 두부/콩우유 제작 후 남는 비지를 활용하여 혈청 대체 소재를 개발하려는 시도가 진행 중이며, 또한 시아노박테리아나 다른 종류의 미세조류를 배양하여 추출하여 세포배양 필수 성분을 획득하려는 연구가 진행 중임[20-22]–︎기본적으로 세포배양배지 개발은 배지 가격의 최적화와 환경부하 최소화에 목적이 있으며, 다양한 콩과 식물의 식품 부산물을 활용하여 추출, 효소가수분해 등을 통해 유용 아미노산을 확보하려는 전략이 주로 연구되고 있음[19]–︎일반적으로 세포배양시 사용되는 배지는 동물유래의 혈액의 혈청을 사용하는데 이 혈청에는 성장인자들, 단백질, 호르몬, 지질, 영양분 등이 함께 포함되어 있음. 비동물성 배지 개발에 있어서는 대다수의 기술이 무혈청배지(serum free medium) 개발과 세포배양에 필수적으로 요구되는 성장인자(예를 들어 TGF-β1, FGF2)와 단백질(albumin, transferrin)을 재조합 단백질의 최적 생산을 통한 대량 생산 후 추가하는 방법을 통해 배양 배지 단가 저감을 위한 노력이 진행되고 있음[1-3,19]○지지체(Scaffolding)–︎연구분야 범위: 배양육의 세포 배양시 일반적인 육류 모양으로 세포가 성장하기 위해 사용하는 지지체로, 영양성분 및 산소 전달, 세포 성장시 부산물의 제거와 부착된 세포가 분화가 용이하게 하는 소재임. 특히 배양 세포와의 친화성과 부착이 잘되는 최적의 소재, 식용가능성 및 생산단가가 핵심 고려 요소임. 2023년도에 새로 등장한 배양육 지지체 소재로 식물, 버섯, 기타 바이오 폴리머 소재가 있음–︎미국 Boston colleage와 Worcester polytechnic Institute 연구팀은 옥수수의 껍질(Corn husk)와 Jackfruit rinds에서 식물세포를 제거한 배양육에 적용할 수 있는 지지체 소재를 개발함[23]–︎인도 Sajay Gandhi post-gradate institute of medical sciences 연구팀은 버섯의 일종인 Agaricus bisporus을 사용하여 버섯의 세포를 제거한 후, C2C12 mouse myoblast cell culture를 통해 버섯 지지체가 세포배양을 위한 소재로 활용될 수 있음을 보여줌[24]. –︎싱가폴의 A*STAR 연구팀에서는 생물정보학 분석을 통해 Arg-Gly-Asp 아미노산 모티프가 동물세포의 부착에 중요한 것을 확인하고, 해당 모티프가 풍부하게 포함되어 있는 단백질을 곰팡이인 Flammulina velutipes에서 추출하여 fibronectin과의 비교 실험을 통해 곰팡이 단백질이 세포의 부착에 활용될 수 있는 지지체 소재임을 증명함[25]–︎싱가폴 대학연구팀은 호박씨에 존재하는 단백질이 세포의 부착과 분화에 도움이 될뿐 아니라 해당 단백질에 RGD 아미노산 모티프가 풍부하며 동물 젤라틴과 유사한 기능을 한다는 것을 다양한 동물의 근육세포 및 지질 세포 실험을 통해 증명함[26]–︎또한 식물, 곰팡이, 조류 등의 다양한 바이오소재를 이용하여 소재 표면의 개질을 통한 세포고정화, 마이크로캐리어 등 여러 가지 소재 개발을 통해 배양육의 배양 또는 성형을 위한 기술이 개발 되고 있어 기존에 사용하였던 동물유래의 소재를 대체할 수 있는 방법이 개발되고 있음○생물공정 디자인(Bioprocess design)–︎연구분야 범위: 생물공정 분야의 연구는 배양육 제조를 위한 세포 배양시 다양한 인자를 모니터링하기 위한 센서가 부가된 배양기에서 세포배양 기술 뿐 아니라 세포의 회수 및 육류 제품 가공들의 일련의 모든 공정기술을 포함함[27].–︎2023년에 GFI에서 보고된 바에 의하면 Ark Biotech사에서 Techno-economic analysis (TEA)을 통해 배양육 생산을 파운드당 2.95달러에 생산할 수 있다는 분석 자료를 발간함. 해당 자료는 배양배지의 저감, 배양세포의 양의 증대, 생물공정화의 최적화, 대량배양기 사용의 4가지 전략을 통해 해당 가격으로 배양육을 생산할 수 있다는 것을 제시함[28]. 가장 큰 비용이 소요 되는 세포배양 배지의 가격을 리터당 1달러 설정하고 있어 실제 실현 가능한 생산가격인지는 불분명함. 해당 보고서에서는 고농도 세포 배양을 위해 연속배양, 유가식 배양등의 방법을 제시하고 있음[28-30]–︎노르웨이와 네덜란드의 공동연구팀에서는 skeletal muscle satellite cells을 무혈청 배지 조건에서 실험실 규모의 생물반응기를 사용하여 38일간의 배양을 통해 공정변수와 배지 성분의 최적화를 통해 비용 효율적으로 고농도 세포를 배양할 수 있는 방법을 개발함[31]. 이 방법은 무혈청 배지를 사용하여 세포의 수율 향상과 생산 가격 저감을 통해 다양한 세포주에 활용할 수 있을 것으로 전망함–︎배양육의 생물공정 연구분야는 세포주, 배양 배지, 지지체 개발 등의 요소기술에 비해 생물반응기 공정 기술 개발이나 최적화를 위한 개별 변수에 대한 데이터가 축적되지 않고 모델링이나 이론적인 부분에 머물러 있음. 대표적인 예로 미국 테네시 대학는 작년에 이어 stirred-tank 생물반응기에서 로터의 속도가 마이크로 지지체에 부가된 세포 성장을 컴퓨터 유체 동력학 모델링(Agent-based modeling (ABM)과 Computational fluid dynamic coupling approach)을 통해 배양육 세포 성장 모델링에 대한 보고가 있음[32]2.3 배양육의 환경,사회적 영향■배양육 산업의 환경적 영향 전망○환경 부하를 최소화할 수 있는 배양육 산업–︎2023년에 UNEP (UN Environmental program)에서 발표한 기존의 축산물과 배양육을 포함한 대체 단백질 제품(배양육, 식물 기반 대체육, 발효 기반의 단백질 제품)을 비교한 보고서에서는 다양한 전 과정 평가(LCA, life cycle assessment)에서 재생에너지를 사용한 배양육은 적은 토지 사용, 질소배출과 같은 대기환경 오염물질의 저감, 수계의 부영화의 최소화, 이산화탄소의 저감의 효과가 있다고 발표함[33]. 또한 공공보건의 관점에서는 축산업에서 광범위하게 사용하는 항생제가 동물뿐 아니라 인간에서 발병되는 항생제 내성 바이러스나 미생물의 감염성 질환을 줄일 수 있다는 의견을 제시함[33]–︎현재까지 2023년도에 배양육에 관련된 15개사의 데이터로 업데이트된 전과정평가 결과가 발표된 후, 새로이 업데이트된 결과는 아직 존재하지 않음. 2023년도 보고서에는 환경부하에 대한 영향을 온실가스배출 총량(carbon footprint), 토지이용도(land use), 대기오염(air pollution), 토양산성화(soil acidification), 해양부영양화(marine eutrophilcation)의 측면에서 배양육이 기존 축산 육류에 비해 월등하게 환경부하를 줄여줄 수 있을 것으로 평가하고 있음[34]–︎하지만 환경에 대한 영향 평가에 대한 대다수의 보고서에서 환경친화적인 변수(예를 들어 재생에너지의 사용이나 식물성 단백질)등을 사용하여 이론적으로 환경친환적인 배양육 생산이 가능하다는 점을 강조하고 있다는 단점이 있음. 실제적으로 배양육 생산은 생물배양기를 통한 생산과 농축산품 유래의 배지성분, 성장호르몬 등으로 에너지 소비가 각각의 육류 제품에 비해 2~6배 이상 높은 것으로 조사되어, 현재는 에너지 집약적 산업으로 평가됨■배양육 제품의 사회적 허용에 대한 전망○배양육에 대한 사회적 우호적, 배타적 관념의 공존–︎식품은 식품안전, 소비자 건강, 수요공급, 환경이슈, 사회적 요구에 더불어 대중의 선호도, 기호와 취향 그리고 지역적, 국가적 공급망 등 과학적 기술뿐 아니라, 인문 사회학적인 복잡한 요소가 포함되어 있어, 앞에서 언급한 배양육에 대한 이탈리아나 헝가리 그리고 미국의 개별 주의 배타적인 여론을 고려할 때 시장진입이 용이하지는 않을 것으로 전망됨–︎비록 환경론자나 동물애호론자 등에 의해 각광을 받고 있지만 기존 문화 속에서 형성된 식품에 대한 관념과 식품 생산, 공급, 판매 등의 계층구조에서 새로운 기술의 등장으로 인한 배양육과 같은 신제품(?)이 우호적으로 수용될지는 미지수임–︎배양육 산업 관련 업계에서 배양육은 기존의 육류산업을 완전히 대체하는 것이 아닌 기존의 식품을 보완하는 제품이라고 주장을 하지만, 배양육의 대량 유통시 농축산물 생산자와 연계된 다양한 산업에 관련된 종사자들에게는 전통 축산산업에 대한 위축 우려와 이해관계에 따라 LMO나 GMO 농산물 사례와 유사하게 해당 제품의 시장 거부반응 등의 사회적 보이콧으로 인한 배양육 제품의 시장 출시가 제한적일 수 있음–︎하지만 아직까지 배양육 생산 단가가 높고 최근 글로벌 투자 경기 둔화와 물가 상승으로 인한 배양육 분야의 투자 급감은 현재 상황에서 해당 제품의 사회적 거부에 대한 우려보다 배양육 제품 자체의 상업화에 대한 불확실성을 증대시키고 있음[35]● 배양육 산업의 환경적 영향 전망● 환경 부하를 최소화할 수 있는 배양육 산업- 2023년에 UNEP (UN Environmental program)에서 발표한 기존의 축산물과 배양육을 포함한 대체 단백질 제품(배양육, 식물 기반 대체육, 발효 기반의 단백질 제품)을 비교한 보고서에서는 다양한 전 과정 평가(LCA, life cycle assessment)에서 재생에너지를 사용한 배양육은 적은 토지 사용, 질소배출과 같은 대기환경 오염물질의 저감, 수계의 부영화의 최소화, 이산화탄소의 저감의 효과가 있다고 발표함[33]. 또한 공공보건의 관점에서는 축산업에서 광범위하게 사용하는 항생제가 동물뿐 아니라 인간에서 발병되는 항생제 내성 바이러스나 미생물의 감염성 질환을 줄일 수 있다는 의견을 제시함[33]- 현재까지 2023년도에 배양육에 관련된 15개사의 데이터로 업데이트된 전과정평가 결과가 발표된 후, 새로이 업데이트된 결과는 아직 존재하지 않음. 2023년도 보고서에는 환경부하에 대한 영향을 온실가스배출 총량(carbon footprint), 토지이용도(land use), 대기오염(air pollution), 토양산성화(soil acidification), 해양부영양화(marine eutrophilcation)의 측면에서 배양육이 기존 축산 육류에 비해 월등하게 환경부하를 줄여줄 수 있을 것으로 평가하고 있음[34]- 하지만 환경에 대한 영향 평가에 대한 대다수의 보고서에서 환경친화적인 변수(예를 들어 재생에너지의 사용이나 식물성 단백질)등을 사용하여 이론적으로 환경친환적인 배양육 생산이 가능하다는 점을 강조하고 있다는 단점이 있음. 실제적으로 배양육 생산은 생물배양기를 통한 생산과 농축산품 유래의 배지성분, 성장호르몬 등으로 에너지 소비가 각각의 육류 제품에 비해 2~6배 이상 높은 것으로 조사되어, 현재는 에너지 집약적 산업으로 평가됨■배양육 제품의 사회적 허용에 대한 전망○배양육에 대한 사회적 우호적, 배타적 관념의 공존–︎식품은 식품안전, 소비자 건강, 수요공급, 환경이슈, 사회적 요구에 더불어 대중의 선호도, 기호와 취향 그리고 지역적, 국가적 공급망 등 과학적 기술뿐 아니라, 인문 사회학적인 복잡한 요소가 포함되어 있어, 앞에서 언급한 배양육에 대한 이탈리아나 헝가리 그리고 미국의 개별 주의 배타적인 여론을 고려할 때 시장진입이 용이하지는 않을 것으로 전망됨–︎비록 환경론자나 동물애호론자 등에 의해 각광을 받고 있지만 기존 문화 속에서 형성된 식품에 대한 관념과 식품 생산, 공급, 판매 등의 계층구조에서 새로운 기술의 등장으로 인한 배양육과 같은 신제품(?)이 우호적으로 수용될지는 미지수임–︎배양육 산업 관련 업계에서 배양육은 기존의 육류산업을 완전히 대체하는 것이 아닌 기존의 식품을 보완하는 제품이라고 주장을 하지만, 배양육의 대량 유통시 농축산물 생산자와 연계된 다양한 산업에 관련된 종사자들에게는 전통 축산산업에 대한 위축 우려와 이해관계에 따라 LMO나 GMO 농산물 사례와 유사하게 해당 제품의 시장 거부반응 등의 사회적 보이콧으로 인한 배양육 제품의 시장 출시가 제한적일 수 있음–︎하지만 아직까지 배양육 생산 단가가 높고 최근 글로벌 투자 경기 둔화와 물가 상승으로 인한 배양육 분야의 투자 급감은 현재 상황에서 해당 제품의 사회적 거부에 대한 우려보다 배양육 제품 자체의 상업화에 대한 불확실성을 증대시키고 있음[35]3 결론 및 시사점■기술의 고도화를 통한 배양육 산업에 대한 불확실성 해소 전망○투자 시장의 급격한 변화에 따른 배양육 산업의 위축은 배양육 투자 붐이 일어났던 지난 10년간 동안 시장이 형성되기 전에 관련 기업들이 다수 창업 되었을 뿐 아니라, 각 기업이 제시한 포트폴리오를 시장에 충족시키지 못했다는 평가가 있음○또한 미래 전망과 달리 배양육 제품에 대한 인허가가 단지 미국, 싱가폴, 이스라엘 3개 국가에서만 제한된 제품으로 허가된 상태이고, 기존에 육류제품에 비해 안전성 평가가 명확하지 않고, 불확실한 사회적 수용 여부도 현존하는 상황임[35]○특히 경제적 측면에 있어 배양육 생산이 세포배양 기술을 기반하기 때문에, 배양 배지의 단가 저감과 배양 세포의 대량 생산 가능성 여부에 따라 배양육을 상업화가 가능할 것으로 평가되고 있음. 따라서 해당 분야에 대한 기술 고도화 및 핵심 기술에 대한 연구가 중요할 것으로 전망됨[1]○특히 배양 배지 분야의 단가 저감을 위해 기존의 농산물과 식품 가공 공정에서 발생하는 폐자원(특히 대두나 식물오일 분야)에서 아미노산이나 식물 성장호르몬 등을 추출하는 방법을 활용한 푸드 업사이클링 기술이 개발이 되고 있으며, 다양한 소재를 대상으로 업사이클링 기술이 확대될 것으로 예상됨. 이를 통해 배지 1리터당 1달러 수준의 배양 배지 개발이 성공적으로 이루어지고, 세포 고농도 배양 기술을 통해 단위 부피당 세포 생산 수율 증대로 경제적 생산성을 확보한다면 배양육 산업의 불확실성을 줄일 수 있는 기술적 돌파구를 마련할 수 있을 것으로 전망함■미래 푸드로 배양육 분야의 지속적 개발 필요○지구온난화에 의한 기후변화는 산업활동 뿐 아니라 인구증대에 따른 과다한 육류 소비에 기인한 산림의 벌채, 가축의 메탄 및 이산화탄소 발생, 에너지 집약적 축산 및 가공 등의 영향도 기여하는 바가 크기 때문에 지속가능한 인류의 삶을 위해서는 탈육류 소비 및 배양육과 같은 대체식품소재의 개발이 필요함○비록 최근의 배양육 및 대체단백질에 대한 투자감소가 해당 산업의 위축을 가져올 수 있으나, 기후변화 문제에 수반된 식량 자원 감소 및 가격폭등과 사회적 이슈로 인해 미래 푸드 분야 산업은 지속적 연구 개발이 진행될 것으로 전망함○배양육과 대체 단백질에 관한 다수의 보고서와 리뷰 논문에서 해당 소재에 대한 다양한 긍정적 의견 및 시장 확대에 대한 전망을 내놓고 있으나, 현재의 기술발전 추이와 해당 분야의 투자 경향을 고려할 때 장기간의 연구 투자가 필요할 것으로 생각됨■미래식품 분야는 지속가능한 미래를 위한 융합 학문을 활용한 기술○배양육 기술은 첨단바이오 기술인 줄기세포나 오가노이드 분야를 포함하는 조직공학 분야의 요소기술과 겹치는 기술이 많아 경제적으로 배양육을 생산할 수 있게 되면 세포치료제의 대량생산, 인공장기 구현, 인공혈액 등 바이오의료 분야의 기술을 획기적으로 발전시킬 수 있는 가능성이 있음○특히 식품으로 활용되는 가축, 어류, 패류, 갑각류 등의 세포를 사용하여 새로운 바이오소재 개발이나 기존 고가의 생산 방법을 해결할 수 있는 break through 기술 개발을 통해 미래식품 기술이 첨단바이오 분야를 견인할 수 있을 건으로 판단됨○배양육 생산 기술인 세포 분리, 배양, 배양기 제작, 스케일 업 등의 기술은 기존의 동물세포 배양을 통한 치료용 세포주, 단백질 의약품 생산 등에도 동일한 기술임으로 배양육 생산가격을 낮추기 위한 소재 개발이나 공정 기술은 바이오 의료소재 생산의 단가 저감에도 기여할 수 있을 것으로 예상함 ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황 III de novo 단백질 디자인 기술의 발전 현황 III2024년도 KRIBB 워킹그룹 이슈페이퍼 제6호 ◈ 목차1.개요2.주요 동향 및 이슈2.1 단백질 설계 기술 개발 동향2.2 단백질 기능에 따른 디자인 개발 동향2.3 인공단백질 디자인 기반 산업계 및 학회 동향2.4 단백질 설계에 대한 규제와 개념적 논의3.결론 및 시사점 ◈본문1 개요■단백질 구조 예측과 인공단백질 디자인○단백질 구조 예측 연구는 1차원의 아미노산 서열 정보를 이용해서 단백질의 3차 구조를 예측하는 연구 분야○단백질 디자인은 단백질 구조 예측의 역순으로, 특정한 3차원 구조를 형성하기 위해서 어떤 아미노산 서열이 필요한지 추적하는 연구○인공 단백질 디자인은, 자연적으로 발생한 경우의 수 범위를 넘어서 무한한 아미노산 서열 조합을 통해 자연계에 존재하지는 않지만, 인류에게 필요한 기능을 갖는 단백질을 인공적으로 설계하여 만들어내고, 이를 광범위한 분야에 활용하고자 하는 미래형 기술[그림 1] 단백질 디자인과 단백질 구조 예측의 관계출처 : 인공단백질 WG 집필진 편집 PBD ID : 2JWU■인공지능과 함께 혁신적 진보를 이루고 있는 인공단백질 디자인 분야○알파폴드 등장 이후, 단백질 구조 예측과 단백질 디자인 분야는 인공지능(AI) 기술이 적용되면서, 구조 예측 정확도와 디자인 성공률에 있어서 급격한 발전을 이룸–︎2021-22년 알파폴드와 로제타폴드가 높은 구조예측 정확도를 보여주면서, 다양한 분야의 연구자들이 신뢰하고 활용하기 시작하여, 새로운 통찰과 연구 효율성을 향상시킴※ 2021년 사이언스지는 ‘올해의 혁신(Breakthrough of the year)’으로 인공지능을 이용한 단백질 구조 예측으로 선정(“Protein structures for all”)※ 2021년, 미국의 노벨상이라고 하는 혁신상(Breakthrough prize)을 단백질 디자인 분야 선두 주자인 워싱턴대학교 데이비드 베이커(David Baker) 교수가 수상※ 2022년 MIT technology review에서 해마다 선정하는 10대 혁신(breakthrough) 중 하나로 ‘AI for protein folding’을 선정■인공지능 기반 단백질 설계 전략○단백질의 기능은 단백질이 어떤 구조를 이루고 있는지에 의해서 결정되고, 단백질의 구조는 단백질 서열에 의해서 결정됨○단백질 설계는 원하는 기능의 단백질을 위해서 어떤 아미노산 서열이 필요한지 추적하는 과정으로, 기능, 구조, 서열의 관계로 인하여 1)기능에서 구조, 2)구조에서 서열, 3)기능에서 서열 중 하나의 전략을 취하여 이루어짐.○(기능→구조) 단백질 기능을 위한 구조 설계–︎특정한 단백질의 기능을 위하여 필요한 구조를 설계하는 방법으로, 표적 결합 단백질, 효소 단백질, 올리고머 단백질 등 필요한 기능에 적합한 구조를 도출하는 방식–︎대표적인 디자인 방법은 할루시네이션과 확산(diffusion) 모델 기반의 기술이 있음※ 할루시네이션의 경우, 무작위적인 돌연변이와 구조 예측을 여러 차례 반복하여 구조 예측 알고리즘에 의해서 성립 가능한 구조를 찾아 나가는 방식※ RFdiffusion은 단백질의 모든 원자를 사용하지 않고, 골격에 사용되는 N, Ca, C만을 사용하여 골격을 형성함. 대칭 올리고머 디자인, 결합체 디자인, 모티프나 효소 활성 부위 고정을 위한 골격 설계 등이 가능하며, 골격 생성 이후에 서열 디자인을 필요로 함○(구조→서열) 단백질 구조를 위한 서열 예측–︎필요한 단백질의 구조가 정해진 상황에서, 해당 구조를 형성하기 위해 필요한 아미노산 서열을 찾는 전략–︎이 부분에서는 ProteinMPNN이 가장 대표적인 모델이었고, 최근 리간드를 포함하는 업그레이드 형태 LigandMPNN이 개발됨※ ProteinMPNN을 사용하여 디자인된 단백질의 성공 사례가 이미 다수 보고되었고, 최근 수용성 단백질 설계에 적합한 수용성 모델(soluble model)이 추가됨※ LigandMPNN은 단백질 서열 뿐 아니라 다양한 리간드 정보가 포함되어, 리간드 결합 단백질 디자인 성능이 추가된 모델○(기능→서열) 단백질 기능을 위한 서열 도출–︎특정한 단백질의 기능을 위한 구조를 생성하는 단계를 생략하고, 서열을 생성하는 방식–︎주로 특정한 기능을 하거나 또는 할 것으로 예상되는 단백질 서열을 학습하고, 그와 유사한 서열을 생성하게 하는 전략을 취함※ 형광 루시퍼레이즈 유사 단백질 서열들로 학습된 모델이 유사 형광 단백질 서열을 생성하거나, 특정 항원에 결합 수 있는 항체의 서열을 기반으로 학습하여 해당 항원에 결합할 수 있는 새로운 항체 서열을 생성하는 사례가 있음–︎ProGen2가 대표적인 모델로 방대한 양의 단백질 서열 데이터로 학습된 언어 모델을 목적에 맞게 미세조정(fine-tuning)하여 사용함–︎최근 생물정보학 단백질 주석(annotation) 분야의 발전은 거대 단백질 언어 모델 발전과 시너지가 있을 것을 기대됨※ 인공지능과 구조예측 기능 향상을 통해서 급속히 발전하는 메타지놈 데이터의 주석연구는 낮은 서열 상동성에도 불구하고, 유사한 구조와 기능을 가진 단백질 서열을 같은 패밀리로 군집화할 수 있게 함. 이는 기능을 위한 서열 생성 모델의 학습 데이터로 다시 활용될 수 있음.[그림 2] 단백질 기능-구조-서열의 관계와 단백질 디자인 전략 유형출처 : 인공단백질 WG 집필진 작성2 주요 동향 및 이슈2.1 단백질 설계 기술 개발 동향■거대 기업에서 개발한 신규 구조 예측 모델들과 구조 생성 모델들의 성능이 급속히 발전하고 있으며 관련 기술 및 계산 자원을 제공하는 서비스 개시○인공지능 기반 신약 개발 분야에 뛰어드는 거대 기업들의 수가 늘고 있어, 초기에 시작한 구글, 메타 뿐 아니아 마이크로소프트, 엔비디아, 아마존까지 관련 인공지능 모델이나 플랫폼을 개발하고 있음–︎데이터베이스 규모나 계산 자원 성능이 중요한 인공지능 기술 분야 특성상, 거대 기업의 진출은 자원이 한정적인 소규모 연구팀과의 기술적 격차가 발생할 우려가 있음■(구글 딥마인드) 알파폴드3 (Alphafold3)○구글 딥마인드는 2024년 5월 알파폴드3(Alphafold3)를 공개하며, 예측 정확도와 예측 가능한 분자의 종류에서 기존 모델과 큰 차이를 보임–︎알파폴드3는 직전의 알파폴드2.3 버전에 비교하여 모든 부분에서 향상된 성능을 보이며, 단백질-단백질 복합체와 단백질-항체 복합체 구조예측에서 크게 향상됨–︎알파폴드3는 핵산, 저분자, 리간드 등 예측 가능한 분자의 범위를 확장하였음※ 단백질-리간드 상호작용을 예측하는 기존방법론에 비교하여, 최대 50% 높은 예측 성공률을 보여줌※ 단백질 구조 및 상호작용 예측만 가능하던 알파폴드2보다 폭 넓은 기능의 단백질 연구에 활용 가능–︎알파폴드3는 알파폴드서버(Alphafoldserver.com)에서 사용가능하여, 일반 사람 누구나 하루 20개의 예측 서비스를 이용할 수 있음※ 기존 알파폴드2까지의 경우 소스코드를 공개하여, 개인 서버나 구글Colab과 같은 클라우드 컴퓨팅 시스템에 설치하던 방식과 달리, 딥마인드 자체에서 한정적인 서비스를 제공※ 현재의 (2024년 9월) 알파폴드서버는 베타 버전으로 향후 유료화나 소스코드 공개에 대해서 이목이 주목됨■(구글 딥마인드) 알파프로테오(AlphaProteo)○구글 딥마인드는 지난 2024년 9월 새로운 단백질 디자인 모델 알파프로테오 (AlphaProteo)를 공개함. 알파프로테오는 de novo 단백질 표적 결합 단백질 (binder protein)을 생성할 수 있는 모델 기술로, 7개의 표적에 새로운 결합 단백질을 디자인하고, 영국의 프란시스 크릭 연구소 (The Francis Crick Institute)에서 in vitro 검증을 진행하였음–︎기존의 방법론과 비교하여, 7개 표적 모두에 대해서 보다 높은 성공률과 3~300 배의 높은 결합력을 보임※ 7개의 표적 중 임과 당뇨병 합병증 관련 VEGF-A 표적에 대한 인공지능 기반의 결합 단백질 개발은 최초임※ TNFa에 대한 결합 단백질 개발을 실패 사례로 소개하며, 알파프로테오의 기능이 개선될 것을 시사함.–︎공개된 알파프로테오와 가장 근접한 모델인 RF디퓨젼(RFdiffusion)의 경우, 결합 단백질 생성 외에도, 골격구조 생성, 모티프 이식, 대칭 올리고머 생성 등 다양한 기능을 보유하고 있어, 추후에 알파프로테오의 기능 개선과 함께 추가적인 기능을 제공할 가능성이 있음[그림 3] 알파프로테오가 설계한 de novo 미니 바인던 단백질들출처 : 딥마인드 홈페이지 (https://https://deepmind.google/)■(메타 페이스북) 메타의 ESM 개발팀이 독립 회사 에볼루셔너리스케일(Evolutionar Scale)를 설립하고 ESM3를 공개함○메타(Meta)에서 대량 언어모델 기반의 단백질 구조 예측 모델인 ESM의 개발팀이 독립하였고, 여기에 아마존과 엔비디아가 1.2 억 달러 규모를 투자하였음–︎엔비디아가 시작한 바이오인공지능 플래폼 서비스인 BioNeMo와 아마존의 Amazon Web Service (AWS)에 ESM3이 포함되었음○2024년 6월 에볼루셔너리스케일이 공개한 ESM3는 29억 개의 단백질과 980억개의 파라미터를 사용하는 거대규모의 모델로, 특정한 기능의 단백질 서열을 생성할 수 있음–︎ESM3의 내용을 공개한 아카이브 논문에서 ESM3를 이용하여 녹색형광단백질(GFP)를 생성하여 보고함※ ESM3를 통해 설계된 esmGFP는 기존 형광 단백질과 58%의 낮은 서열 상동성을 보이며, 기존 형광단백질과 유사한 수준의 형광을 발생함■(엔비디아) 신약개발 인공지능 플랫폼 바이오네모(BioNeMo)를 공개하여 신약개발에 사용되는 인공지능 모델과 컴퓨팅 자원을 제공함○엔비디아의 바이오네모 서비스는 알파폴드, ESM, DiffDock 등 신약개발에 사용되는 대표적인 모델과 고성능의 컴퓨팅 자원을 클라우드 형태로 제공하여 사용자 필요에 맞게 추가 학습과 활용이 가능한 서비스이며, 엔비디아의 헬스케어 솔루션인 클라라(Clara)*에 탑재됨* 클라라 (Clara) : 엔비디아에서 제공하는 헬스케어 및 신약 개발 전용 컴퓨팅 플랫폼, 소프트웨어 서비스 군의 명칭. 신약개발 뿐 아니라 의료기기, 메디컬 이미지 분석, 유전체학 분석 분야 등을 포함–︎엔비디아의 협력 기업 중 암젠은 바이오네모 도입 뿐 아니라, 세계 최대 규모의 휴먼 데이터세트 분석 프로젝트인 ‘프레이야(Freyja)’의 개발의 연구 개발 협력을 체결함–︎국내에서는 파로스아이바이오가 바이오니모 사용권한을 얻은 것으로 알려짐[그림 4] ESM3로 개발된 esmGFP 형광단백질(좌)와 엔비디아 BioNeMo 서비스 소개 모식도출처 : 딥마인드 홈페이지 (https://https://deepmind.google/), StorageReview (2024) ■(워싱턴 대학교) 화합물을 포함한 다양한 분자에 대한 단백질 디자인 모델 ‘RF디퓨젼Allatom’과 ‘LigandMPNN’ 개발○워싱턴 대학교 단백질 디자인 연구소의 데이비드 베이커 교수 연구팀은 기존의 RF디퓨전과 ProteinMPNN에 다양한 생체 분자 정보를 추가한 RF디퓨젼allatom과 LigandMPNN을 2023년 말 공개하여, 이온, 저분자, 핵산 결합 단백질에 대한 디자인을 가능하게 하였음–︎RF디퓨전Allatom은 단백질 뿐 아니라 이온, 핵산, 저분자 등 다양한 생체물질의 구조 정보를 추가하여 학습하였기 때문에, 이들 물질과 결합, 상호작용하는 단백질 구조 설계가 가능해짐※ LigandMPNN가 생성한 콜릭산(cholic acid) 결합 단백질은 로제타나 ProtienMPNN 기반의 결과물 보다 100배 높은 결합력을 보임※ 물리적 에너지 계산 방법인 로제타보다 250개 빠른 속도로 단백질의 서열 생성 가능–︎de novo 단백질 디자인에 있어 단백질 간의 결합 뿐아니라, 핵산 결합, 효소 활성, 이온 결합 등 단백질의 생체 내 활성을 모사하거나, 신규 기능을 가진 다양한 단백질 설계가 가능해짐[그림 5] RF디퓨젼Allatom으로 확장된 단백질 설계 범위출처 : Science (2024)■(워싱턴 대학교) RF디퓨전 기반 항체 설계 모델 개발○로제타폴드와 RF디퓨전 모델을 미세조정(fine-tune) 최적화하여 항체-표적 복합체 구조 예측과 설계 성능을 혁신적으로 증대시킴–︎미세 조정된 로제타폴드는 항체-표적 복합체 구조를 RMSD 2Å 이하로 정확히 예측 가능※ 인플루엔자 헤마글루티딘에 대한 단일 도메인 항체(VHH)는 모델과 cryo-EM 구조가 0.84Å 이하의 RMSD로 높은 설계 정확도를 보임–︎결합력 측면에서 아직 개선이 필요하고, 상대적 낮은 성공률은 한계로 지적되며 이전 버전의 ProteinMPNN이 적용된 연구이기에 추가 최적화를 통해서 개선될 가능성 있음※ 결합 친화도는 RSV site III, 헤마글루티딘, SARS-CoV RBD, C. difficile 독소 (TcdB)의 4개 표적에 대해서 78nM~5.5uM의 결합 친화도를 보임[그림 6] 미세 조정된 RF디퓨젼 기반 항체 설계출처 : bioRxiv (2024)2.2 단백질 기능에 따른 디자인 개발 동향■상호 결합 단백질○상호 결합 단백질 디자인은 단백질 표적 결합과 저분자 결합으로 나눌 수 있음–︎단백질 표적 결합은 상대적으로 높은 성공률로 다양한 표적에 대한 결합 단백질이 보고되고 있으며, 디자인 기술의 빠른 진보를 보여줌–︎저분자 결합 단백질 디자인은 방법론적으로 단백질 표적 결합 디자인과는 차이가 있으며, 다양한 여러 방법과 전략이 시도되는 단계임○최근(‘24) 사이토카인 수용체, 병원균 독소 등 치료제로 개발 가능한 다양한 단백질 표적 결합 단백질이 보고됨–︎사이토카인 폭풍 증후군을 억제하기 위하여 관련 주요 표적인 GP130, IL-6R, IL-1R1에 대한 미니 바인더를 설계하였고, 인간 단핵구 세포와 심장 오가노이드 모델에서 염증과 세포 손상을 감소 시킨다고 발표됨 (24’ Nature communications)※ GP130, IL-6R, IL-1R1에 대한 미니 바인더들은 각각 표적에 대하여 3.0 nM, 0.3 nM, 2.8 nM 수준의 결합친화도를 보임※ 보고된 미니 바인더들은 인간 급성단핵구백혈병 세포주 THP-1세포에서 사이토카인 폭풍을 유발하는 IL-6에 의한 STAT3 활성을 74.4배 감소시킴[그림 7] 사이토카인 폭풍 표적(GP130, IL-6R, IL-1R1) 결합 단백질의 모델과 결정 구조출처 : Nature communications (2024)–︎TLR3* 결합 단백질을 디자인하여 백신 보조제 (Vaccine adjuvants) 기능을 할 수 있는 인공 단백질로 개발함 (24‘ BioRxiv)* Tall-like Receptor 3 (TLR3) : 바이러스 감염에 대한 면역반응을 유도하는 수용체※ TLR3에 대해서 나노물 nM 수준으로 결합하는 미니 바인더를 개발하고, 미니 바인더 다중체를 이용하여 TLR3 수용체 활성화시키고 NF-kB 신호를 유도함–︎독성 쇼크을 일으키는 치사 독소 TcsL과 TcdB에 대한 미니 바인더 저해제를 개발하여 보고함 (24’ BioRxiv)* Paeniclostridium sordelli 유래의 독소로 산후 여성에게 감염을 일으켜 70%에 달하는 치사율의 독성 쇼크를 발생시킴** Clostridioides difficile 유래의 독소. C. difficile는 병원 내 2차 감염 주된 원인균으로 미국에서 매년 50만 명의 감염과 3만 병의 사망자를 초래함※ RF디퓨전을 기반으로 디자인된 TcsL과 TcdB에 대한 미니 바인더 저해제들은 각각 모두 피코몰(pM) 수준의 결합력을 보임※ TcsL 저해제의 경우 TcsL가 투여된 마우스의 생존률을 높이는 효과를 확인함※ 두 사례 모두 겨우 96개 디자인 후보군에서 스크리닝 되어 기존의 수천-수만 개 단위의 스크리닝을 요구하던 기존의 방법보다 크게 진보한 성공률을 보임[그림 8] 치명적인 독소 TcsL와 디자인된 미니 바인저 저해제 SEMA6A출처 : BioRxiv (2024)○저분자 결합 나노포어 단백질 설계의 포괄적인 방법론 제시 (24’ Science)–︎저분자 물질을 결합할 수 있는 단백질 다지인의 일반적인 방법론을 개발하여, 유사환형(pseudocycles) 구조 가운데 저분자 물질을 인식하는 디자인 전략을 제시함–︎4개의 저분자에 대한 결합 단백질을 제작하고, 이를 기반으로 저분자 센서 나노포어 단백질로 적용하는 사례를 보여줌※ 유사환형 골격 디자인을 위해서 알파폴드2와 ProteinMPNN이 활용되었고, 저분자 결합 부위 디자인에서는 로제타의 에너지 계산과 새로 개발된 LigandMPNN이 사용됨[그림 9] 저분자 물질 결합 단백질의 디자인 전략과 4종의 저분자에 대한 결합 단백질출처 : Science (2024)■효소 단백질 디자인○효소 설계를 위한 ChemNet 모델 개발하고, 이를 기반으로 세린계 가수분해 효소 (serine Hydrolase)을 설계함 (24‘ BioRxiv)–︎기존의 효소 설계 방법론은 자연계에 존재하는 촉매 모티프를 상정하고, 여기에 적합한 골격을 설계하거나 디자인하는 방식으로 진행하였으나, 모든 경우에 적용가능한 방법론은 아니었음–︎자연계의 Serine hydrolase 효소의 촉매 모티브를 사용한 연구가 성공적이지 못하였지만, 해당 연구팀은 ChemNet이라는 딥러닝 모델을 개발하여, 효소 반응에서 발생하는 중간체들과 활성 잔기들 간의 적합성을 평가하는 방식으로 설계의 성공률을 증대시킴–︎디자인된 효소는 가수분해 활성 자체는 자연계의 효소보다 높았지만, 회전률(turnover) 측면에서는 2-3배 저하된 것으로 보고됨※ 회전률 저하의 원인으로 아실-효소 중간체 (acyl-enzyme intermediate, AEI) 형성 이후 가수 분해 실패, 세린의 잘못된 로타머 형성 등을 원인으로 제시함[그림 10] RF디퓨전와 ChemNet 모델 기반으로 디자인된 세린계 가수분해효소출처 : BioRxiv (2024)○단백질 언어 모델을 사용하여 신규 유전자 교정 CRISPR 단백질을 개발함 (’24 BioRxiv)–︎단백질 언어 모델 ProGen2를 개발한 Profluent bio사에서, ProGen2* 모델을 활용하여 새로운 CRISPR 단백질 서열를 생성하여, 유전자 가위 활성을 보이는 209개의 신규 단백질을 실험적으로 검증하고, 가장 높은 활성을 보이는 후보를 OpenCRISPR-1으로 명명함* ProGen2 : 대용량 언어모델 (LLM : Large Language Model)을 기반으로, 단백질 서열과 기능, 구조를 중심으로 학습하여, 특정 기능 단백질과 유사한 구조와 기능을 보유하는 신규 단백질 서열을 생성할 수 있음※ 26테라바이트 규모의 메타게놈 데이터 기반으로 학습된 모델을, CRISPR-Cas 아틀라스의 Cas 단백질 정보를 이용하여 미세 조정함※ 새로 개발된 OpenCRISPR 단백질은 대표적인 Cas9 종류인 SpCas9에서 약 400개의 아미노산의 변이가 있었고, 현저하게 낮은 비특이적 절단 (Off-target effect)를 보임–︎이 연구는 대규모 언어모델 학습으로 생성한 서열을 이용하여 신규 효소 단백질 설계에 성공한 사례로, 기존의 구조 기반의 단백질 설계와는 다른 접근법을 제시함[그림 11] ProGen2로 생성된 신규 유전자 편집 효소(초록색)와 자연계 단백질(파란색)의 활성 비교출처 : BioRxiv (2024)■신규 기능성 단백질 디자인 전략○비정형 단백질 (intrinsically disordered proteins, IDPs)*에 대한 서열 특이적 결합 단백질을 설계 (‘24 BioRxiv)* 비정형 단백질 (intrinsically disordered proteins, IDPs) : 명확한 2차 구조를 형성하지 않으면서 기능을 수행하는 단백질들–︎그동안 항체나 MHC(Major Histocompatibility Complex)와 같이, 비정형 단백질을 인식하는 경우가 존재하지만 이를 단백질 설계로 모사하는 것은 도전적인 과제로 인식되었음–︎다양한 비정형 단백질에 서열 특이적으로 결합하는 단백질 설계 방법론을 정립하고자 무작위적인 서열을 가진 비정형 단백질 39개에 대한 결합 단백질을 설계함–︎시작 단계에서는 반복서열을 가진 IDR 결합 단백질을 설계한 후, 이들의 결합 모티브를 조합하여 점차 다양하고 복잡한 서열들에 결합하게 하는 전략을 세워 결과적으로는 특이적 서열에 결합할 수 있는 다양한 단백질들을 설계하는데 성공함※ 39개 무작위적인 표적 서열 중 34개에 대해서 나노몰 수준의, 4개에 대해서는 피코몰(pM) 수준의 결합력을 보이는 인공단백질 설계에 성공[그림 12] 비정형단백질의 서열특이적 결합 단백질 디자인 전략출처 : BioRxiv (2024)○다중 모티프 골격 단백질을 이용하여 효과적인 면역원 개발 (’24 BioRxiv)–︎기존의 디자인 설계에서는 단일 기능 모티프를 골격에 이식하는 연구가 이루어졌으나, 스위스 로잔 공대의 Bruno E.Correia 교수 연구팀은 호흡기 융합 바이러스(RSV)의 항원결정기(epitope) 모티브 3개를 하나의 도메인 골격으로 디자인하는데 성공함※ RSVF 단백질 항원 모티브 3개를 포함하는 이러한 면역원은 설계 모델과 결정 구조가 1.4Å RMSD 이하로 뛰어난 설계 정확성을 보여줌–︎설계된 단백질로 면역반응을 유도한 결과, 단일 항원결정기를 포함하는 면역원보다 높은 수준의 중화항체가 형성됨※ 단일 모티브 골격에서 3개의 항원결정기를 표함하는 경우, 분자 표전 전체 중 결정기가 차지하는 범위가 50%이상으로 증대되어, 단일 결정기를 포함하는 경우보다 크게 증대되어 중화항체 형성에 효과적인 것으로 해석됨[그림 13] 다중 모티프 단일 골격 전략을 기반으로 한 면역원 설계출처 : BioRxiv (2024)○무기물 결합 단백질 디자인을 이용한 반도체 단백질 개발 (‘24 BioRxiv)–︎인공단백질을 이용하여 반도체 원자의 배열을 촉진하여, 단백질-반도체 하이브리드 물질을 개발–︎잘 알려진 반도체 물질인 산화 아연(ZnO) 입자와 결합하는 단백질 모티브를 디자인하고, 이 단백질 구조를 균일하게 배열하여 산화 아연 결정화를 촉진함–︎단백질-반도체 하이브리드 물질의 형성은 생물 내에서 발생하는 바이오미네랄화(Biomineralization)의 분자적 원리와 유사할 것으로 예상* 바이오미네랄화(Biominerializatio)은 뼈, 치아, 달걀이나 조개의 껍질과 같은 조직형성을 위해 무기물이 생명체 내에서 결정화되는 현상 ○신규 반복 구조 단백질 디자인–︎단일 구조 단위가 여러번 반복되는 단백질은 자연계에서 다양한 역할을 수행하는 경우가 많은데, 기존의 방법으로는 디자인 할 수 있는 반복 구조 단백질이 종류가 한정적 있었음–︎할루시네이션과 로제타를 기반을 25개의 신규 반복 구조 단백질을 설계하고, 다양한 2차 구조가 조합된 반복 구조 단백질의 디자인 일반적인 방법론은 제시함[그림 14] 단위 구조 반복 단백질의 설계 전략과 신규 반복 구조 단백질 예시출처 : BioRxiv (2024)2.3 인공단백질 디자인 기반 산업계 및 학회 동향■인공단백질 디자인 관련 산업계 동향○(국외) Vilya (https://vilyatx.com/)–︎ARCH Venture Partners, NVIDIA의 NVentures, Madrona, Menlo Ventures 등이 참여한 7100만 달러 규모의 시리즈 A 투자를 유치함–︎David Baker 박사와 ARCH Venture Partners가 이끄는 Institute of Protein Design(IPD)의 과학자 팀이 공동으로 2022년에 설립한 생명공학 회사–︎머신러닝과 생성 AI를 포함한 첨단 계산 기술을 사용하여 질병 생물학을 정밀하게 표적화할 수 있는 새로운 유형의 약물인 매크로사이클(macrocyclic drugs)을 설계, 매크로사이클은 소분자와 항체 사이의 격차를 메우며, 기존의 약물 개발 방식으로는 달성하기 어려웠던 향상된 약물 특성을 제공○(국외) Neurosnap(https://neurosnap.ai/)–︎Neurosnap은 AI 기반 생명공학 플랫폼을 제공하는 회사로, 알파폴드, 로제타폴드, ProGen 등 다양한 바이오 관련 모델을 간편하게 사용할 수 있는 서버를 제공함–︎NeuroFold라는 모델을 직접 개발하여 효소 단백질의 pH 안정성이나 열 안정성을 개선한 사례를 제시함–︎50개국 2200여개의 연구팀에서 사용중○(국내) 인공지능 신약개발 회사 Galux 치료용 항체 설계 기술 개발–︎서울대 화학부 석차옥 교수가 설립한 Galux가 최근 개발한 GaluxDesign은 치료용 항체 설계 기술은 미국 상장사 AbSci의 기술보다 뛰어나다는 평가–︎Galux는 자체 개발한 인공지능 기술을 기반으로 LG화학과 공동연구 계약을 체결–︎Galux가 개발한 항암 단백질 선도물질로 LG화학이 선도물질 최적화와 비임상, 임상을 진행하는 협약을 체결함■인공단백질 디자인 관련 학회 동향○(국외)로제타공동체(Rosettacommons, https://www.rosettacommons.org/)–︎오픈 소스 프로그램인 로제타의 개발자 커뮤니티로, 가입을 위해서는 허가가 필요. 2022년 12월 RosettaCommons Github 기준 300여 명의 개발자가 등록. 기본적인 소스코드를 공유하면서, 필요에 따라 새로운 기능을 개발하여 추가하는 시스템 ○(국외)ML4proteinengineering(https://www.ml4proteinengineering.com/)–︎인공지능 기반의 단백질 설계 연구 결과를 공유하는 학생 중심 커뮤니티. 격주로 관련 연구 분야의 학계, 산업계의 연사가 온라인 세미나를 진행하고, 격월로 패널 토론은 진행함○(국내)한국바이오디자인학회(KIDDS: Korean in silico bioDesign and Discovery Society, https://www.kidds.or.kr/)–︎계산생물학 관련 컴퓨터 프로그램 개발과 단백질 공학 및 디자인 연구자들의 학술 교류 모임으로 2022년 창립되어, 운영되고 있음(회장 : 서울대 석차옥 교수)○(국내)한국제약바이오협회 AI 신약개발 강의 플랫폼 LAIDD(Lectures on AI-driven Drug Discovery, https://www.laidd.org/)–︎한국제약바이오협회에서 제공하는 LAIDD 플랫폼은 단백질 설계 분야 뿐 아니라 다양한 AI 신약개발 관련 강의를 제공함–︎프로그램 언어부터 단백질 구조기반 약물 탐색, 임상데이터 분석까지 폭 넓은 범위의 118개 강의가 있고, 현직 학계과 산업계 연구자들의 강의로 이루어짐2.4 단백질 설계에 대한 규제와 개념적 논의■인공지능 기반 단백질 설계 과학자들의 오용 방지 협약 성명○2024년 3월, 워싱터 대학교 단백질 디자인 연구소의 데이비드 베이커 교수 외 90 여명의 단백질 디자인 연구자들은 급격히 발전하는 인공지능 기반의 단백질 디자인 기술을 활용하여 인류에 위해가 되는 활용을 규제하는 자체적인 윤리적 지침(initiative)을 발의–︎인공지능 기술의 발전이 딥페이크나 가짜뉴스의 생산과 같은 부작용을 초래한 바와 같이, 인공지능 기반의 단백질 디자인 기술이 생화학적 무기 개발에 오용될 수 있다는 우려와 이를 정부차원에서 규제를 통해 제한하려는 움직임에 대한 과학자들의 자체적인 성명 발표※ 미정부는 2023년 “인공지능의 안전하고 보완적이며 신뢰할 수 있는 개발 및 활용에 관한 행정 명령”에서 DNA 합성 서비스 시 서열의 위험성에 대한 스크리닝 강화를 제안하고, 위험성을 예측할 수 있는 인공지능 개발을 촉구한 바 있음■단백질 재설계와 de novo 설계 개념에 대한 재논의 필요성이 부각됨○단백질 재설계는 자연계에 존재하는 단백질을 기반으로 하여, 기존의 기능을 강화하거나 새로운 기능을 도입하는 설계 기술이나, 구조·기능적 한계점 존재–︎무작위 돌연변이 도입, 구조 분석 기반 돌연변이 도입, 유도 진화나 단백질 재결합과 같은 방법을 통해 다양한 효소 활성 개선, 안정성 개선, 의약품 치료 활성 및 부작용 개선 등의 가능하였음–︎기존에 존재하는 단백질의 구조와 기능에 국한되는 근원적 한계점이 있음○de novo 설계는 단백질 설계의 원리를 기반으로 백지에서 설계하는 기술로 활용도 기대–︎주형(template)이 없이 설계가 이루어지기 때문에, 자연계에 존재하지 않는 완전히 새로운 기능의 단백질의 개발이 가능함–︎기존 방법론의 낮은 성공률 문제가 인공지능 기반의 구조 예측과 디자인 설계 기술이 개발되면서 상당 부분 해결되고 있어 활용도는 증폭될 것으로 기대○다양한 단백질 설계 모델과 기술의 개발로 재설계와 de novo 설계 간의 경계가 희미해지고 있음–︎새로운 디자인 전략들의 개발로 단백질 재설계와 de novo 설계로 구분하기 모호한 경우들이 발생함※ 전혀 다른 서열을 가지고 있지만, 자연계 단백질과 유사한 구조와 기능을 보유하는 경우※ 전체적인 골격은 새롭게 설계되었지만, 핵심적인 잔기와 모티브를 가져오는 경우, 혹은 가져오지 않았지만 설계의 결과 자연계 모티브와 유사한 경우–︎서열 상동성이 주된 기준이 되었던 단백질 물질에 대한 특허 회피에 단백질 설계 기술이 활용될 수 있다는 점에서도, 단백질의 서열, 구조, 기능을 반영한 단백질 재설계와 de novo 설계에 대한 재논의가 필요3 결론 및 시사점■낮아지는 진입 장벽○자동화되는 워크플로우와 높아진 디자인 성공률로 인하여 사용자 친화성이 빠르게 증대–︎단백질 디자인 분야로 새롭게 도전하는 입문자들에게 가장 큰 부담이었던 난이도 높은 프로그램 인터페이스가 급속도로 직관적이고 단순화되어 사용이 쉽고 편리해지고 있음※ 알파폴드3의 경우, 다른 파라미터 조율 없이 아미노산 서열 정보만 입력하여 사용하는 매우 단순한 인터페이스를 제공–︎공개된 소프트웨어나 모델들을 수집하여 하나의 워크플로우로 사용할 수 있게 하거나, 인터페이스를 단순화하여 접근성을 높이는 서비스를 제공함※ 엔비디아의 BioNeMo나 Neurosnap의 웹플랫폼은 여러 인공지능 모델을 하나의 플랫폼에서 사용할 수 있게 유료 서비스를 제공※ 클라우드 컴퓨팅 서비스인 Colab을 통해서 알파폴드나 RF디퓨전을 개인 서버에 프로그램이나 모델 설치 없이 사용할 수 있게 제공하기도 함○기능별로 일반적인 인공단백질 디자인 방법론이 지속적으로 연구되면서, 사용자의 디자인 가이드라인으로 활용이 가능해짐–︎저분자 결합, 단백질 표적 결합 등 디자인하고자 하는 단백질의 기능에 따라 활용할 수 있는 다양한 디자인 방법론을 공개–︎해당 방법론으로 설계한 다수의 사례를 제시하여 유사한 기능의 단백질을 설계하고자 하는 사용자의 따라할 수 있게 함○인공지능 기반 디자인 모델의 개발로 기존의 방법론 보다 수십~수백 배 증가한 디자인 성공률과 프로그램의 접근성 향상으로 인해 단백질 디자인 분야에 새롭게 뛰어드는 연구자가 증가할 것으로 예상–︎ChatGPT와 같은 생성형 인공지능 모델을 사용자들이 필요에 따라서 새로운 방법으로 응용하고 있는 것과 같이, 단백질 디자인 기술의 보편화는 사용자의 창의성에 따라서 다양한 방향으로 적용될 것으로 기대됨■아직 분명한 한계점이 있는 단백질 설계 기술○인공단백질 설계 기술이 큰 진보를 이루었음에도, 아직 효소 단백질 및 구조적 변화를 필요로 하는 단백질 등의 설계에서는 한계점이 있음–︎효소 단백질 설계에 있어서는 아직 기본적인 수준의 설계라는 평가와 함께, 매우 낮은 성공률과 낮은 활성 효율을 극복하지 못함–︎단백질의 구조적 변화는 열역학적으로 안정적인 상태가 두 가지 이상일 때 일어날 수 있는데, 현재의 디자인 방법론들은 가장 안정적인 상태를 추적하기 때문에 한계가 있음○de novo 단백질 디자인에서 나타나는 알파나선 구조의 편향적 결과–︎단백질 디자인 기술의 발전에 따라서 de novo 단백질의 구조적 다양성이 증가하고 있지만, 보고되는 de novo 단백질의 구조는 여전히 한정적임–︎단백질의 기능은 구조에 의존하므로, 구조적 다양성은 다양한 기능의 단백질 개발을 위해서 필수적임–︎다양한 구조적 다양성과 함께 안정성을 확보하는 것이 필요■기술독점에 대한 우려○거대 규모 제약사들과 빅테크 기업들 간의 협력을 통해 기술 선점의 움직임이 시작되고, 이에 따른 소규모 연구소, 스타트업과의 기술 격차에 대한 우려의 목소리가 커지고 있음※ 엔비디아는 암젠, 노보노디스크와 공동으로 신약 연구용 슈퍼컴퓨터 ‘프레이야(Freyja)’와 ‘게피온(Gefion)를 개발–︎기업에서 개발한 인공지능 코드를 공개해야 하는 의무는 없으나, 알파폴드의 코드 공개와 비영리화가 바이오 분야에 높은 파급력을 가지고 생명공학 분야의 진보를 크게 앞당기고 있음※ 알파폴드2의 논문 게재 당시에 코드 공개 여부에 대한 논쟁이 있었으나, 워싱텅대학교가 로제타 폴드를 공개한 후 알파폴드의 코드 공개와 비영리화가 이루어짐–︎학계에서는 인공지능을 이용한 과학 연구에서는 논문 게재와 함게 코드 공개가 다수 이루어지고 있음–︎최근 공개된 구글 딥마인드가 알파폴드3 서버에서 한정적인 예측 서비스를 제공하고 있고, 단백질 설계 프로그램 알파프로테오을 발표한 상황에서 추구 코드 공개 여부가 주목을 받고 있음■기술 선도 그룹이나 기업과의 기술적 격차가 벌어지기 전에 우리나라에서도 관련 분야에 적극적 투자와 지원이 필요함○바이오 분야의 인공지능 기술 적용에 대한 중요성은 지속적으로 강조되고 있고, 그 한 분야로 단백질 구조 예측과 설계 기술이 포함–︎2023년 정부의 “제4차 생명공학육성 기본계획(’23~’32)”의 “+바이오를 통한 소재, 제품 개발 등 제조산업 혁신”에서 합성생물학 핵심기술개발 사업 추진 6개 분야 중 단백실 설계를 언급–︎2023년 과학기술정보통신부 ‘디지털바이오 인프라 조성 방안’에서 디지털바이오 7개 R&D 선도프로젝트로 ‘항체설계 AI’와 ‘단백질 구조예측 Deepfold’이 포함–︎한국생명공학연구원의 김장성 원장은 디지털타임스지의 기고문에서, 새로운 국면을 맞은 한국의 바이오 생태계가 선제적으로 대응하기 위하여 독자적 기술 개발 전략, 특화된 바이오 데이터 생산, AI에 대한 적절한 가이드라인의 중요성을 강조함○한국의 단백질 디자인 분야 경쟁력 확보를 위해서는 전략적 움직임이 필요함–︎아직은 분명한 한계점이 존재하는 인공단백질 디자인 분야에서 난제를 극복하기 위한 도전적인 목표, 혹은 기존의 기술을 창의적으로 활용하여 새로운 과제를 해결하려는 목표 등 방향성 제시가 필요함 ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINregulation 바이오 분야 비용편익분석: '합성생물학 개발·실험 규제완화’를 중심으로 바이오 분야 비용편익분석:'합성생물학 개발·실험 규제완화’를 중심으로한양대학교 김태윤 교수‘비용편익분석(Cost-benefit analysis)’은 바이오 분야의 규제과학 모델을 구축하기 위한 구성요소 중 하나임. 정부의 바이오 규제개혁이 추진력을 얻기 위해서는 규제에 대한 사회적 공감대를 형성할 수 있는 사회구성원들이 리스크 커뮤니케이션과 함께 객관적 근거에 기반한 비용편익분석이 규제개혁의 타당성을 뒷받침해야 할 것임. 비용편익분석은 분석자의 인식의 차이에 따라 비용 및 편익의 항목과 측정값이 다양하게 계산될 수 있으나, 분석 결과에 대한 한계가 있다 하더라도 그러한 논의를 시작할 수 있는 시초가 된다는 점에서도 의의가 있음 바이오 분야의 비용편익분석은 방법론상의 한계 때문에 불가능하다는 견해가 많지만 자료의 부족의 문제이지 화폐화와 계량화는 불가능한 수준은 아님. 필자는 2019년부터 바이오 분야의 규제개혁에 대한 비용편익분석을 수행하였으며, 바이오 분야 규제를 완화하면 국가경제사회에 어떤 순편익이 발생할 것인지를 추정한 바 있음 본고에서는 바이오 분야 비용편익분석 방법론을 제시하고 “유전자변형생물체(Living Modified Organism, 이하 ‘LMO’) 개발·실험 규제” 개선안에 적용함으로써, 규제개선안의 타당성을 확인하는 것과 동시에 바이오 분야 비용편익분석의 실효성을 검증하고자 함. 비용편익분석 결과는 규제의 효과를 과학적으로 평가하고 규제개선 여부를 합리적으로 판단할 수 있는 근거 내지는 토론의 계기를 마련할 수 있을 것임1.바이오 분야 비용편익분석의 필요성□ 비용편익분석은 바이오 분야의 규제 결정을 위한 중요한 도구◦ ‘비용편익분석(Cost-benefit analysis)’은 바이오 분야의 규제과학 모델을 구축하기 위한 구성요소 중 하나임(박주이•︎김태윤, 2024)◦ 의사결정을 하는데 가능한 모든 사회적 비용과 가능한 모든 사회적 편익을 따져 대안들 중 최적 대안을 선정하는 기법으로 규제의 전반적인 효과를 이해하는 데 효과적인 방법임 - 비용편익분석은 비용과 편익의 수치를 모두 화폐단위로 표시하기 때문에 규제로 인한 사회후생의 변화를 직접 평가하려 할 때 생기는 문제점, 즉 주관적인 평가가 개입되어야 하는 문제점을 회피할 수 있음 - 또한 규제효과에 대한 계량화 및 화폐화 시도가 없다면, 규모의 크기를 비공식적으로 평가하게 되어 의사결정을 오도할 수 있음◦ 한편, 바이오 분야의 비용편익분석은 방법론상의 한계 때문에 불가능하다는 견해가 많지만 자료의 부족의 문제이지 화폐화와 계량화는 불가능한 수준은 아님 - 필자는 2019년부터 바이오 분야의 규제개혁에 대한 비용편익분석을 수행하였으며, 바이오 분야 규제를 완화하면 국가경제사회에 어떤 순편익(편익-비용)이 발생할 것인지를 추정한 바 있음 - 비용편익분석 과정에서 희귀·난치 질환 의료비 절감 효과, 관련 분야 기업들의 매출변화율, 고용변화율 등의 자료가 필요하였지만, 직접적으로 관련된 변수와 통계를 찾을 수는 없어서 정교하게 분석을 수행하는데 한계는 있었음□ 정부개혁의 추진력을 얻기 위해서는 비용편익분석이 선행되어야 할 것◦ 바이오 분야의 기술 발전의 속도와 규모는 매우 빠르게 성장하고 있지만 우리나라는 낡은 규제로 인해 산업 성장 과정에서 다양한 규제 이슈가 발생하고 있음 - 그러나 바이오 분야의 연구와 산업에 대한 규제는 건강, 환경 등 다양한 분야를 다루기 때문에 이해관계자의 범위가 매우 넓어서 사회적 합의가 이루어지기 어려운 영역임 - 또한 바이오 분야 규제의 리스크에 대한 인식 차이로 인하여 규제가 초래할 사회적 후생 변화에 대한 다양한 의견의 차이가 존재함...................(계속) ☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [KRIBB 워킹그룹] 나노의약 소재 연구 동향 나노의약 소재 연구 동향2024년도 KRIBB 워킹그룹이슈페이퍼 제3호 ◈ 목차(1)개요(2)주요 연구개발 동향 및 이슈(2)-1 국가별 연구동향(2)-2 나노의약 기술 개발 현황(2)-3 나노의약 기술 국내외 정책 동향(3)결론 및 시사점 ◈본문1.개요■배경○질병 진단 및 치료를 위한 나노의약 기술–︎나노의약 또는 나노메디슨(nanomedicine) 소재는 질병 진단 및 치료를 위해 특정한 의료 처치에 나노기술이 적용된 소재를 의미함–︎특히, 만성 및 난치성 질환의 진단 및 치료를 위해 주목받는 나노의약 소재는 인지질, 고분자, 유·무기 나노입자 등을 이용한 약물 전달체 또는 진단용 프로브로써 질병을 치료 및 진단할 수 있으며, 기존의 전통적인 약물 치료와 비교하여 개선된 진단 및 치료 효과를 보여줌–︎나노의약 기술 기반의 약물전달체, 표면 개질 등을 통해 유효 물질의 생체 분포, 약물 방출 속도 제어, 약물 분해 방지, 약물전달 과정을 개선할 뿐만 아니라 생체 표지자(biomarker) 기반 진단 정확도 향상을 통해 기존 의약품의 한계를 해결할 수 있는 바탕이 될 수 있음–︎나노의약 기술은 다양한 질병의 형태학적·화학적 특성을 고려하여 특징적으로 진단법, 검출법, 분석법, 영상화, 조직 및 장기 재생, 그리고 약물전달 시스템 등의 설계를 위하여 적용되고 있음■난치성 질환 치료를 위한 신규 나노의약 소재 개발 필요성○난치성 질환 치료 수요 증가–︎희귀 질환, 암, 당뇨, 고혈압과 같은 난치성 질환 유병률이 고령화에 따라 증가하고 있고, 특히 암의 경우 고령화에 따른 발병률이 증가 추세에 있지만 발병 연령은 전 연령에 걸쳐 일어나고 있음○나노의약 기술을 이용한 난치성 질환 치료의 한계 극복–︎난치성 질환 치료를 위한 기존 화학적 치료법은 세포독성, 약물 분포의 불충분성, 다량의 약물 사용 등과 같은 이유로 인체에 부담을 줄 수 있음–︎조직에 광범위하고 비특이적으로 작용하는 화학적 치료와는 달리, 나노의약 기술은 나노기술 기반의 약물전달 시스템을 이용하여, 세포 표적에 특이적으로 약물을 전달할 수 있어 약물전달 효율을 높이고 부작용을 감소시킬 수 있음–︎또한, 화학적 치료법의 한계로 이종 장기 이식 등이 필요한 질병의 경우, 면역 체계에 의한 거부 반응을 해소하는 것이 당면 과제로 남아 있는데, 나노의약 기술이 이를 해결할 수 있는 근간이 될 수 있음[그림 1] 한국인 집단에서 연령 및 성별에 따른 암 유병률(2021년 기준), (A) 남성, (B) 여성 출처 : Park et al., Cancer Research and Treatment: Official Journal of Korean Cancer Association(2024)■나노기술 기반 나노의약품 개발 및 활용○나노의약품 개발의 역사–︎나노의약 기술의 개발은 1964년 리포솜(Liposomes) 구조의 발견부터 1995년 FDA가 최초의 나노치료제인 리포솜 약물 독소루비신(Doxil, Adriamycin, Lipodox)의 승인까지 약 30여년 간의 연구에서 시작됨. 이 연구를 시작으로 나노치료제는 임상 검증 및 상업화가 급속도로 발전하였으며, 최근 스마트 나노치료제까지 확장되고 있음–︎나노구조의 제형은 종종 기존의 저분자 약물보다 더 나은 임상결과를 보이지만, 병리적 조직 제거와 건강한 조직 보호의 균형을 맞추는 데 실패하는 경우가 많음–︎이의 해결을 위해 외부 또는 내부 자극에 반응하고 표적화가 가능한 스마트 나노 치료제가 설계되어, 보다 정밀하고 효과적인 치료를 제공하면서 비특이적 독성을 낮추는 데 목표를 두고 있음[그림 2] 나노의약품 개발 역사 출처 : Zhang et al., Nano Today(2020)○나노기술 기반 나노의약품 종류–︎인지질 나노입자•︎리포좀은 수성 코어를 둘러싸고 있는 하나(단일층) 또는 여러 개(다중층)의 농축된 이중층으로 구성된 인지질 기반의 소포임. 합성이 용이하고, 이미 여러 종류의 나노의약품이 FDA 승인을 받아 다양한 약물을 전달하는 데 사용되고 있어 진입 장벽이 낮은 나노입자 중 하나임•︎리포좀은 양친매성을 가지고 있어 자가 조립을 통한 다양한 분자와 표면 화학을 활용해 특정 표적에 대한 표지 기능을 쉽게 부여할 수 있는 장점으로 인해, FDA에서 승인된 첫 번째 나노의약품이 되었으며, 이후에도 여러 종류의 리포좀 기반 나노의약품이 승인되고 있음[그림 3] 인지질 기반의 나노의약품 종류 출처 : Waghule et al., Journal of Controlled Release(2022)–︎단백질 나노입자•︎단백질 나노입자는 약물 접합체, 내생 단백질, 재조합 단백질 전달체로 구성되어 있으며, 단백질 자체가 치료 효과가 있거나 특정 조직을 표적화하기 위한 리간드로 활용이 가능함. 초기 단백질 나노입자는 약물을 내부에 담아 체내에서 천천히 분해되면서 약물 방출을 지연하도록 개발되었음•︎가장 성공적인 단백질 나노입자 기반 나노의약품 중 하나는 인간 알부민 단백질에 결합 된 Paclitaxel 나노입자로, 약 130nm의 직경을 가지고 있으며, 체내 순환 시간을 연장하여 추가적인 면역 억제제 투입이 필요하지 않아 FDA 승인을 받음(ABRAXANE®). 현재 이 단백질 기반 나노의약품은 전이성 유방암, 폐암, 췌장암 치료 등에 사용되고 있음[그림 4] 암세포의 진단 및 치료를 위한 단백질 기반의 나노의약품 출처 : Iqbal et al., Journal of Controlled Release(2021)–︎고분자 나노입자•︎고분자를 기반으로 한 나노입자는 가장 단순한 형태의 소프트 소재 기반 나노의약품 중 하나임. 합성이 비교적 쉽고 다양한 질병의 치료와 진단 목적으로 활용될 수 있어, FDA에 승인된 나노의약품의 비중이 상당히 높으며, 주로 약물과 고분자를 결합하여 생체 내 순환 시간을 연장하거나, 생분해성 고분자를 활용해 약물 방출 속도를 조절하는 방식을 활용함•︎생체 내 순환 시간을 연장하는 나노의약품은 poly(ethylene glycol)(PEG) 기반의 고분자를 주로 사용하며, 이 고분자는 약물의 종류와 상관없이 용해도를 높이고, 특히 분자 기반 약물의 경우 적절한 크기로 설계되어 생체 내 순환 시간을 연장하여 치료 효과를 증대시킴–︎고분자 이중층 나노입자•︎고분자 이중층 나노입자는 자가 조립형 양친매성 고분자에 소수성 약물을 담지하여 제조함. 이 과정에서 소수성 약물은 고분자 이중 층의 중심부에 담지되어 자가 조립되며, 친수성 및 소수성 고분자 비율을 정밀하게 제어하여 나노의약품의 크기와 형태를 조절할 수 있는 장점이 있음•︎기존의 계면활성제 기반 약물과 비교하여, 고분자 이중층 나노입자는 일반적으로 공중합체로 이루어져 있어 critical micelle concentration(CMC)를 낮출 수 있어 나노 의약품의 안정성을 향상할 수 있다는 장점이 있음•︎현재 FDA 승인을 받은 고분자 이중층 구조의 나노의약품으로는 Estrasorb(Novavax, 갱년기장애에 대한 국소 에스트로겐 치료제)가 있으며, 현재 다양한 고분자 이중층 기반 나노의약품이 정맥주사 형태로 체내에 투여되는 임상 시험 단계에 있음[그림 5] 고분자 및 고분자 이중층 기반의 나노의약품의 종류 출처 : Prabhu et al., International journal of nanomedicine(2015)‒︎무기 나노입자•︎무기 물질 기반의 나노의약품은 치료와 진단 모두에서 광범위하게 활용되고 있음. 특히 무기 나노입자 기반 나노의약품의 주요 구성 요소로써 금속과 산화 금속 물질이 활발하게 사용되고 있음•︎예를 들어, 산화철 나노입자는 자기공명영상(MRI)의 조영제 및 치료제로 널리 이용되고 있으며, 이 중 Nanotherm®은 외부 자기장에 반응하여 열을 방출함으로써 암 조직을 소멸시키는 기능을 가진 대표적인 나노의약품임•︎또 다른 예로써, 금나노입자는 크기, 형태, 표면 특성을 조절하여 외부 광원에 반응해 표면 플라즈몬 공명 효과를 통한 광열 효과의 구현이 가능한 나노의약품임.•︎금나노입자 역시 일부가 임상 연구에 활용되었고, FDA 승인은 아직 이루어지지 않은 상태이지만, 금나노입자가 세포 기능에 영향을 미치거나 DNA와 강하게 상호작용하여 유전자 발현을 억제할 수 있다는 연구결과가 보고된 바 있음[그림 6] 무기 나노입자 기반 나노 의약품의 종류 출처 : Zheng et al., Advanced Materials(2024)2 주요 연구개발 동향 및 이슈2.1 국가별 연구 동향■국내 연구 동향○국내 나노의약 기술 연구는 2001년부터 2020년까지 세 단계로 나누어진 나노기술 종합발전계획에 따라 크게 발전해 왔으며, 과학기술정보통신부를 비롯해 산업통상자원부와 보건복지부가 주요 투자 기관으로, 이들 기관이 연구비 대부분을 지원하고 있음. 국내 나노의약 기술은 미국, 유럽 등 주요 국가들에 비해 기술력에서 다소 뒤처져 있으며, 주로 추격형 연구가 진행되고 있음. 현재 KAIST, 서울대학교, POSTECH 등의 국내 대학을 비롯한 LG화학, 삼성바이오로직스 등의 기업부설 연구소에서 나노의약 분야를 집중적으로 연구하고 있으며, 나노입자 기반의 약물 전달 및 진단 기술 개발, 나노센서 등 상용화가 가능한 제품 개발을 진행 중에 있음○1형 당뇨의 치료를 위한 나노의약 기술–︎PEG-b-PLA를 이용한 기능성 폴리머좀(polymersome)을 이용한 나노캡슐화(nano-encapsulation)를 통해 면역 체계로부터의 NPC Cs(neonatal porcine islet-like cell clusters)의 보호 효과를 확인하였으며, 췌도의 성숙과 베타 세포로의 분화를 촉 진시키는 triiodothyronine(T3)을 폴리머좀 내에 캡슐화하여 NPCCs의 인슐린 분비와 포도당 감수성이 증가함을 확인함(그림 7)[그림 7] 나노캡슐화 기술을 이용한 신생 돼지 췌도 세포 집락(NPCCs)의 보호 및 베타 세포 분화 촉진 출처 : Lee et al., Discover Nano(2024)○당뇨성 상처 모니터링 및 치료를 위한 나노의약 기술–︎당뇨성 상처(diabetic wounds)란 당뇨의 합병증 중 하나로, 전체 당뇨 환자의 약 15%에서 당뇨로 인한 고혈당으로 특히 족부의 상처가 원활히 회복되지 못하는 증상을 말함–︎당뇨성 상처가 적절히 치료되지 못하면 족부 절단(amputation)으로 이어질 만큼, 치료와 함께 조기 진단이 필수적이나, 복잡한 미세환경으로 일반적인 급성 상처와는 달리 염증기가 지속되며 회복기에 이르는 시간이 길어 예후 예측이 매우 어려움–︎상처 회복 과정 중 염증기와 증식기를 대표하는 유전자 선정 후, mRNA 발현을 형광 신호를 통하여 실시간으로 가시화할 수 있는 금나노입자 기반의 나노센서(i.e. NanoFlare)를 설계, 항균 펩타이드와 함께 분무형 하이드로젤에 담지하여 상처 치유 과정을 효율적으로 관찰하고 치료가 가속화됨을 확인함 (그림 8)[그림 8] NanoFlare를 이용한 당뇨성 상처의 실시간 모니터링과 치유 촉진을 위한 하이드로젤 드레싱 출처 : Jeong et al., Chemical Engineering Journal(2024)○암세포 진단 및 치료를 위한 나노의약 기술–︎단일 영상 기법만으로 종양의 생물학적 및 해부학적 구조를 높은 정확성과 신뢰성으로 평가하기에 여전히 부족한 실정임. 비특이적 대비 생성으로 인해 낮은 표적 대비 배경 신호 비율이 발생하며, 이는 낮은 영상 해상도와 정확성을 초래함. 따라서 종양 환경에 특화된 활성화 다기능성 조영제를 사용하여 대비 신호를 극대화하고, 표적 종양 부위에서 암의 선택적 치료가 가능한 나노기술의 도입이 요구됨–︎형광 및 자기 공명 영상의 “OFF-ON” 신호를 통한 암세포 특이적 진단 및 이를 통한 광열 치료가 가능한 신개념의 나노의약 소재를 개발하여 효율적인 유방암 유래 암세포의 사멸 효과를 생체 내에서 확인함(그림 9) [그림 9] 암의 다중 진단 및 광열 치료를 위한 나노의약 소재출처 : Lee et al., Theranostics(2022)○생체 친화도 향상을 위한 생체 모방 고분자 기반 나노의약 기술–︎부피당 비표면적이 매우 넓은 의약용 나노입자는 인체 내 자체 독성을 유발할 수 있음. 은나노입자를 포함하는 이산화티타늄, 탄소나노튜브 등은 크기가 작아질수록 세포에 염증 및 면역 반응을 유발한다는 보고가 있음. 이러한 나노의약 소재의 한계점 극복을 위하여 생체 친화도가 높은 나노의약 소재들이 개발되고 있음–︎홍합 모사 고분자인 폴리도파민 기반의 형광 나노입자는 낮은 독성을 기반으로 치료/진단 소재로 활용이 가능한 다양한 금속이온을 포획/방출하는 능력뿐만 아니라, 다양한 바이오메디컬 분야에 적용할 수 있는 플랫폼을 제공함(그림 10)[그림 10] 생체 모방 형광 나노입자 개발 및 나노의약 소재 활용출처 : Lee et al., Chemical Engineering Journal(2024) ■국외 연구 동향○국제적으로 나노의약 연구는 약물전달 시스템, 진단 기술, 치료제 및 면역 요법 등 다양한 분야에서 혁신을 이루어가고 있음. 특히, 리포솜 나노입자를 이용한 약물전달 기술은 생체 내 안정성을 높이고 특정 조직에 정밀하게 약물을 전달하며, 자기 나노입자는 외부 자기장을 활용해 열을 방출하거나 약물을 방출하는 기술로 활발한 연구가 이루어지고 있음○진단 기술에서는 형광 나노입자와 나노센서를 통해 조기 진단 및 실시간 모니터링이 가능한 나노의약품이 개발되고 있으며, 이밖에 면역 요법과 유전자 기반 치료법 및 나노입자를 이용한 면역세포 조절 등의 나노치료제 기술이 개발되고 있음○특히, 미국의 Pfizer, Moderna 등의 기업을 선두로 유럽, 아시아의 주요 연구기관들이 이 분야에서 활발한 연구를 수행하고 있으며, 많은 나노의약품이 임상 시험을 통과하여 상용화되고 있음[표 1] FDA 승인된 나노의약품 종류 및 효능이름재료FDA 승인 연도질병/유효 효능DaunoXome®리포좀 및 Daunorubicin1996카포시 육종/ 암 조직으로의 전달 능력 증대 및 낮은 독성Marqibo®리포좀 및 Vincristine2012급성 림프구성 백혈병/암 조직으로의 전달 능력 증대 및 낮은 독성Onivyde®리포좀 및 Irinotecan2015최장암/암 조직으로의 전달 능력 증대 및 낮은 독성Nanotherm®산화철 나노입자2010교모세포종/ 세포 흡수 후 초상자성 특성 부여Feraheme초상자성 산화철 나노입자 및 polyglucose sorbitol carboxymethylether2009신장질환/약물 방출 시간 및 주입량의 조절 기능EquivaBone®Hydroxyapatite2009골질환/골 손실에 의한 골 대체재Emend®Aprepitant2003구토 억제/빠른 흡수 및 높은 생물학적 활성 유도Ryanodex®Dantrolene sodium2014악성 고열 증후군/ 약물 흡수 효율 증대Invega®paliperidone palmitate2009정신분열증/ 약물 주입 시간 조절 기능 ○췌장암 치료를 위한 나노의약 소재 기술–︎최근, Huang et al.은 췌장암의 종양 미세환경에 초점을 맞춰 약물전달 효율을 높이는 연구를 수행함–︎종양 미세환경에서 풍부한 종양 관련 대식세포(tumour-associated macrophages)는 암 진행에 중요한 역할을 하며, transforming growth factor-beta(TGF-β) 분비를 통해 종양 연관 섬유아세포 활성화로 고밀도 기질을 생성하며, 이 기질은 종양 부위로의 효과적 약물전달을 방해하는 물리적 장벽 역할을 함–︎여기에 3가 철이온 유도 펜톤반응(Fenton reaction)과 페롭토시스(Ferroptosis) 유도 약물(elastin)이 함유된 철함유 나노입자(PTFE)를 적용함–︎PTFE는 M2 대식세포를 M1 대식세포로 분화 유도함으로써, 종양 연관 섬유아세포에 의한 세포외기질 생성을 억제하여 약물이 잘 침투할 수 있는 구조로 변경함–︎마우스 이용 비임상시험에서, PTFE에 의한 종양 성장 억제 유효성과 생체 적합성을 검증함으로써, 고전적인 약물치료로는 한계를 겪고 있는 췌장암의 치료를 위한 나노의약 플랫폼의 잠재성을 검증함(그림 11)[그림 11] 철 함유 나노입자 이용 췌장암 주변 세포외기질 생성 억제를 통한 침투성 증진 및 세포 사멸 효과출처 : Huang et al., Materials Today Bio(2024)○염증성 장 질환 치료를 위한 나노의약 기술–︎p53 단백질 억제로 소장 상피 세포의 과도한 세포 자살을 억제하는 pifithrin-α는 소화 및 흡수 과정에서 실활되기 쉬운데, 이를 폴리스티렌(polystyrene) 나노입자 기반의 나노보틀(nanobottle) 전달체(OPEN; oral pifithrin-α embedded nanomedicine)에 담지하여 약물을 소장의 병변까지 효과적으로 전달하여, 소장 상피 세포의 과도한 세포 자살이 억제됨을 확인함–︎나노보틀 약물전달체가 염증성 장 질환의 치료를 위한 임상 1차 약물인 5-aminosalycilate(5-ASA)와 덱사메타손(dexamethasone)과 비교하여 유효성이 있음을 확인함(그림 12)[그림 12] 염증성 장 질환 치료를 위한 약물 전달 나노보틀 (nanobottle) 기술 출처 : Wang et al., Advanced Materials(2023)○듀센 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy) 치료를 위한 나노의약 기술–︎Kenjo et al.은 지질나노입자(lipid nanoparticle, LNP) 시스템을 이용하여 Cas9 mRNA와 single guide RNA(sgRNA)를 골격근에 직접 전달하여 DMD 마우스 모델에서 디스트로핀 단백질을 재생하도록 유도하는 기술을 개발함–︎비바이러스성 전달 시스템인 LNP는 일반적으로 직경 100nm 미만으로, 4개의 지질과 RNA로 구성되어 있으며, LNP를 이용하여 Cas9/sgRNA를 근내에 반복 투여 전달을 통해 DMD 마우스 모델에서 안정적으로 엑손 스키핑(exon skipping)과 디스트로핀 단백질의 회복을 확인함–︎본 LNP 시스템은 낮은 면역원성으로 근육 내 반복 투여가 가능한 DMD의 CRISPR-Cas9 이용 유전자 치료 기법으로서의 유효성과 잠재성이 확인됨(그림 13)–︎LNP 시스템은 Moderna사에서 SARS-CoV-2 mRNA 백신 제조에 사용한 기술로 널리 알려져 있음[그림 13] 듀센 근이영양증 동물모델에서 지질나노입자(LNP) CRISPR/Cas9 시스템을 이용한 디스트로핀 단백질 재생출처 : Kenjo et al., Nature communications2021): 7101.2.2 나노의약 기술 개발▢︎나노의약 기술 시장 동향○나노의약 기술 시장 규모의 증가–︎미국 나노의약 시장은 2024년 기준 약 5조 달러에 이르며 지속적인 증가로 2030년에는 약 1조 달러에 육박할 것으로 예상되며, 글로벌 나노의약 시장 역시 치료, 체외 진단, 백신, 의료 삽입물, 생체 이미징과 같은 다양한 분야에서 지속적으로 시장 확대가 전망됨(그림 14, 15)[그림 14] 나노의약 글로벌 시장 규모 및 응용 분야출처 : Nanomedicine 시장의 크기 및 공유 보고서, Global Market Insights, 2023[그림 15] 미국 나노의약 시장 규모 현황 및 전망(2020년~2030년)출처 : Precedence Research, 국가나노기술정책센터■나노의약 기술 국내 기업 동향○㈜바이오시네틱스–︎난용성 소재의 나노입자화 기술개발 및 이를 이용한 의약품 약물전달 시스템 개발, 기능성식품 및 화장품 소재를 개발함–︎핵심기술인 난용성 유기화합물의 나노입자화(NUFS™/SENS™)를 통해 부원료의 수분산성을 개선, 생체 이용률과 제형의 안정성을 증가시키고 독성을 낮추는 기술을 개발함–︎후보물질 BS-102는 세포 독성 항암제로써 유독한 부형제를 미사용하여 독성 감소시킴(비임상)–︎후보물질 BS-104는 표적 항암제로써 생체 이용률을 증가시키고 dose량을 감소시키고(임상 1상), 후보물질 BS-112는 항응고제로써 식전 생체 이용률을 증가시켜 복용 편의성을 증가시킴(임상 1상)–︎의약품 외 나노입자화 플랫폼을 이용한 기능성 식품 및 화장품 소재 등을 개발함○에스엔바이오사이언스–︎약물 용해도, pKa, 단백질 결합 등의 물리화학적 특성을 고려하여 리포솜, LNP, 마이셀, 알부민 입자 등을 이용하여 약물을 국소적/전체적 범위로 효율적으로 전달하는 기술을 개발함–︎후보물질 SNB-101은 SN-38(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)을 담지한 주사제 형태로 고분자 마이셀 기술을 적용하여 췌장암, 폐암 등 고형암에 특이적으로 침투함을 확인함(임상 2상)–︎후보물질 SNA-001은 Abraxane®(Albumin bound paclitaxel)의 제네릭 의약품 형태로 다른 nab-paclitaxel과 비교하여 공정상으로 높은 수율을 확인함(임상 1상)–︎후보물질 SNA-002는 리포솜 형태로, 약 3일 동안 약물을 방출함으로써 슬·견 부위 수술 후 동통을 완화하기 위한 목적으로 개발 중임(전임상) ■나노의약 기술 해외 기업 동향○ViaNautis(영국)–︎나노베지클(nanovesicle) 구조를 기반으로 하여, 세포 특이성, 무면역원성, 혈뇌장벽 통과 가능 등의 특징을 지닌 약물전달 플랫폼을 개발함(그림 16)[그림 16] PolyNaut 기술개요도(ViaNautis)출처 : vianautis.com/polynaut-technology○Nanobiotix(프랑스)–︎Radioenhancer로, 종양 부위에 1회 주사로 방사선 치료의 효과를 극대화하여 주변 정상 세포의 손상 없이 종양 세포의 유의한 감소를 확인함(그림 17)–︎Hafnium oxide 나노입자로 구성되어 있으며 직경은 약 50nm, 표면 작용기에 의하여 음전하를 띔–︎연조직 육종 환자 대상 2·3상 임상 연구에서, 방사선 치료를 단독으로 진행한 군과 비교하여 NBTXR3 적용 방사선 치료군에서 병리학적 완전 관해(pathological complete response) 비율이 유의 수준으로 증가함(p=0.044)[그림 17] Radioenhancer NBTXR3 처리에 의한 종양 감소출처 : Hu et al., Frontiers in immunology(2022)○Pfizer/Moderna(미국)–︎리포솜 기반 백신 접종 효율을 높일 수 있는 플랫폼을 개발함(그림 18)–︎리포솜 기반 mRNA 백신은 ▲항원 최적화 ▲mRNA 합성·변형 ▲분리정제 ▲지질나노입자(LNP) 제조 ▲제형화 등 5단계를 거쳐 생산되며, 이 가운데 항원 최적화와 mRNA 합성·변형, 지질나노입자 제조가 백신 생산을 위한 핵심 기술임[그림 18] 리포솜 기술을 활용한 백신 및 나노의약 소재출처 : Milane et al., Drug delivery and translational research(2021) 2.3 나노의약 기술 국내외 정책 동향■국내○식품의약품안전처–︎나노기술을 적용한 혁신 의약품 개발이 활발해짐에 따라, 나노의약품 개발 상담, 지침 마련 등 개발에 필요한 평가 방법, 기술 개발 연구사업을 지속해서 전개하여, 나노의약품 개발을 적극적으로 지원할 것을 밝힘(’23.3월)–︎찾아가는 맞춤 상담 서비스(With-U)을 시행하여, 식약처 전문가의 밀착 상담을 제공함으로써 제품 개발 시 어려움 해소에 도움을 주고 허가·심사에 대한 예측성을 높이는 데에 기여하고 있음–︎나노의약품 개발업체 대상 제품화 규제지원 간담회를 개최함(’23년 9월)•︎주요 내용: ▲나노기술 적용 의약품 개발 기준 등 개발지원 현황 공유, ▲나노기술 적용 의약품 연구·개발 시 애로·건의 사항 청취, ▲선제적 규제지원이 필요한 분야 발굴 등•︎본 간담회를 통하여 나노기술이 적용된 의약품 개발 시 시행착오를 줄이고 신속하게 제품을 개발하는 데 도움을 줄 것으로 전망하며, 추후 규제과학 전문성 바탕으로 신기술 혁신 제품이 신속히 제품화될 수 있도록 최선을 다하여 지원할 것을 밝힘–︎GMP제도 관련 체외 진단 의료기기 제조 및 품질관리 기준 개정 추진(2023년 8월)•︎수출용 체외 진단 의료기기 적합성 인정 심사를 품질관리심사기관에서 단독 심사로 수행하고, 체외 진단 의료기기의 품질관리 맞춤형 기술 지원을 시행하며, 성능평가, 표준물질 및 표준시험법 개발 등의 업무를 효율적으로 수행하기 위한 ‘국립체외진단기술시험원’ 설립을 계획함○보건복지부–︎‘바이오헬스혁신위원회’ 출범(2023년 10월)•︎바이오헬스 산업을 육성하고 인공지능 기술, 나노기술 등 첨단 기술과 바이오 헬스와의 융·복합을 체계적으로 지원하기 위한 ‘바이오헬스혁신위원회’ 설치 대통령 훈령을 제정함 ■국외○미국–︎미국 FDA, 암 백신 관련 제도 정비(2024년 4월)•︎미 FDA는 ‘세계백신총회(WVC)’에서 개인맞춤형 암 백신에 대응하여 관련 시장 확장을 위한 허가 및 심사 등 검토 및 제도 정비 예정 언급함.•︎mRNA 이용 개인맞춤형 신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19) 백신을 개발해 온 모더나와 바이오엔텍 등이 빠른 속도로 개인 맞춤형 암 백신 개발 및 임상 진행 중.•︎FDA는 올해 2월 ‘첨단 제조 기술 지정 프로그램’ 제도 초안 마련, 해당 제도로 암 백신을 지원하겠다고 밝힘 ○유럽 연합–︎유럽 연합 집행 위원회, EU의 생명공학 및 바이오 제조 활성화를 위한 조치 제안(2024년 3월)•︎유럽 연합 집행 위원회(European Commission)'은 EU에서 생명공학 및 바이오 제조의 활성화를 위한 목표적 조치를 제안함.•︎위원회는 생명공학 및 생물 제조 기술을 통하여 EU가 농업, 임업, 에너지, 식품 및 사료 부분과 산업을 현대화하는 데에 이바지하고 시민들에게 더 나은 의료서비스를 제공하며, 녹색 및 디지털 전환에 성공하여 경쟁력을 갖출 수 있음을 강조함•︎위원회는 ▲연구 활용 및 혁신 촉진, ▲시장 수요 자극, ▲규제 경로 간소화, ▲표준 개발 및 업데이트, ▲AI 및 생성형 AI의 활용, ▲공공 및 민간 투자 촉진 등의 조치를 제안함 3 결론 및 시사점■기존 난치성 질환 치료법의 한계를 극복하는 나노의약 기술 개발○난치성 질환 치료를 위한 나노의약 기술의 적용은 고전적인 화학적 치료 기법의 한계인 부작용 발생을 개선하고, 특이적 약물전달을 통하여 안전하고 효율적 치료 가능성을 제시함○또한 이종 장기 이식에 따르는 면역 거부 반응 등 한계점의 해결 방안 또한 나노의약 기술을 통하여 제시할 수 있음○나노기술 기반의 진단/치료 융복합 기술(테라그노틱스)은 임상 의료 현장에서 더욱 효율적인 진단과 치료를 가능케 하여 치료 효율을 높일 것으로 전망함■고부가가치를 지닌 차세대 바이오메디컬 산업으로써의 나노의약 기술○나노의약 기술의 시장 규모는 미래에 지속해서 확장되고 그 수요가 증가할 것으로 예상되어 고부가가치 차세대 의과학 기술로써 주목받고 있음–︎핵심 미래 나노의약 기술 분야(’23년 기준): ▲페롭토시스(ferroptosis), ▲ 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death), ▲펜톤 혹은 유사 펜톤반응을 이용한 화학동역학요법(chemodynamic therapy), ▲종양 미세환경(tumour microenvironment), ▲세포외 소포체(extracellular vesicles) 등을 이용한 암 치료법 등–︎지속적으로 성장하는 나노의약 기술 시장 규모의 확대•︎미국 기준 2024년 현재 5천억 달러, 2030년 기준 1조 달러에 육박할 것으로 예상됨■차세대 나노의약 기술의 전망 및 해결 과제○효과적인 종양 표적 치료–︎현재 수술적 치료법 및 화학적 치료법이 우선적으로 적용되고 있는 난치암 (e.g. 뇌종양, 간암, 췌장암 등) 세포만을 특이적으로 표적하여 제거하는 기술 개발을 통하여, 전통적인 항암 치료의 부작용은 줄이고 치료 효율을 높여 난치암을 포함한 난치성 질환의 효과적인 치료가 가능할 것으로 전망함○개인맞춤형 정밀 나노의학–︎개인별 유전체·단백체 정보와 생체 표지자(i.e. 바이오마커) 기반의 정보를 통합하고, 임상적으로 안전한 나노기술을 활용한 혁신적인 난치성 질환 치료법이 개발될 것으로 전망함–︎윤리적 문제 해결 논의: 세포 매개 나노입자 전달 시스템(cell-mediated nanoparticle delivery system)과 같이 동종 이계(allogeneic) 인체 유래물을 사용한 시스템에 대한 윤리적 문제에 대한 적극 논의가 필요함○친환경 나노소재(green nanomaterials)의 적극적 개발–︎전통적인 나노구조의 합성 과정 중 유독성 촉매 등을 사용하거나 유독성 부산물 등이 생성되어 환경과 건강에 잠재적으로 해로운 영향을 미칠 수 있음–︎친환경 나노소재의 개발은 환경에 해로운 영향을 미치지 않는 생물체와 생체 분자 등을 사용하여 환경친화적이고, 비용 면에서 효율성을 추구하여 차세대 나노의약 기술로써 적극적인 논의가 필요할 것으로 전망함○다학제적 연구의 필요성–︎나노의약 분야는 기술의 다양성과 복잡성으로 인하여 생물학, 화학, 나노과학, 이미징 기술 및 의학 분야 등 여러 유관 분야와의 성공적인 협력이 필수적이므로, 이를 구현하기 위한 다학제적 연구가 적극적으로 논의되어야 할 것으로 전망함 ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.
BioINpro [줄기세포 연구동향] off-the-shelf용 저면역원성 유도만능 줄기세포주 확립 off-the-shelf용 저면역원성 유도만능 줄기세포주 확립줄기세포 연구동향주지현 교수/ 가톨릭대학교 유도만능 줄기세포 연구소 ◈ 목차1.개요가. 유도만능줄기세포(Induced Pluripotent Stem Cell iPSC) 유래 치료제나. 유도만능줄기세포 유래 세포치료제 개발 현황다. 면역거부반응에 따른 만능유도줄기세포를 이용한 세포치료제 개발의 한계라. off-the-shelf용 저면역원성 유도만능줄기세포주 제작(Universal iPSC) 기술을 통한 한계 극복2.‘CRISPR-Cas9’을 이용한 off-the-shelf용 저면역원성 유도만능 줄기세포치료제가. ‘CRISPR-Cas9’을 이용한 임상 허가 사례나. off-the-shelf용 저면역원성 유도만능줄기세포주(Universal iPSC)의 제작 전략3.유전자편집 기술을 이용한 유전자 치료제의 규제학적 업데이트가. 식품의약품 안전처의 ‘유전자편집 기술을 이용한 첨단바이오의약품 품질 평가 가이드라인, 2018.12’나. 미국 식품의약품국(FDA 또는 당국)의 현재 입장을 나타내는 지침 초안4.임상등급의 off-the-shelf용 저면역원성 만능 유도줄기 세포주(universal iPSC) 제작 ◈본문1. 개요가. 유도만능줄기세포(Induced Pluripotent Stem Cells, iPSC) 유래 치료제유도만능줄기세포는 체세포로부터 역분화되어 전분화능과 자가 재생능력이 있는 세포를 말한다. 유도만능줄기세포는 자가재생 능력을 가지고 있어 세포 수에 제한이 없고, 전분화능을 가지고 있어 특정 조건을 만들어주면 대부분의 체세포로 분화할 수 있다. 배아줄기세포(Embryonic Stem Cell, ESC) 역시 모든 종류의 체세포로 분화할 수 있는 전분화능을 가지고 있으나, 윤리적 문제로 인해 연구와 응용이 제한적이다. 반면, 유도만능줄기세포는 이러한 문제에서 자유롭다는 장점이 있다. 나. 유도만능줄기세포 유래 세포치료제 개발 현황전 세계적으로 200개 이상의 회사가 iPSC(유도만능줄기세포)를 직접 또는 간접적으로 사용하고 있는 것으로 보이지만, iPSC 기반 세포 치료 제품을 개발하려는 회사는 소수에 불과하다. 파킨슨병 및 심부전 치료법 개발에 주력하는 BlueRock Therapeutics, 제1형 당뇨병 환자 치료제를 개발하는 Semma Therapeutics, 동종 iPSCs를 사용해 GVHD(이식편대숙주질환) 치료제를 개발하는 Cynata Therapeutics, iPSC 유래 골관절염 치료제인 MIUChon™을 개발 중인 ㈜입셀, iPS 세포 라인에서 혈소판 및 적혈구를 생산하고 저장하는 기술을 개발하는 Megakaryon Corporation 등이 대표적인 유도만능줄기세포를 이용한 치료제 개발 회사들이다. 이 외에도 iPSC 기반 유전자 교정을 통해 세포치료제를 개발하는 회사들도 있다.현재, 자가와 동종 세포치료제의 비중은 거의 유사하나, 향후 동종 세포를 이용한 연구개발이 증가할 것으로 예상된다. 글로벌 줄기세포 제품별 시장은 성체줄기세포 시장이 가장 큰 비중을 차지하고 있지만, 성장 추세는 유도만능줄기세포가 가장 높은 성장률을 보일 것으로 전망되고 있다. (“중소기업 전략기술로드맵 2022-2024_바이오”, 발행부서:‘중소벤처기업부’, ‘중소기업기술정보진흥원’)[그림 1] 유도만능 줄기세포의 분화능출처: Kim, J.Y. et al, Review of the Current Trends in Clinical Trials Involving Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Rev and Rep 18, 142-154 (2022)유전자 교정된 iPSC를 이용해 세포치료제를 개발하고 있는 회사는 다음과 같다. Fate Therapeutics는 혈액암 및 종양 치료를 위한 CAR-T 세포 치료법을 개발하고 있으며, Century Therapeutics는 동종 iPSC 유래 NK 및 T 세포를 개발하고 있다. Allogene는 동종 CAR-T 세포를 개발하고 있고, Editas Medicine은 CRISPR/Cas12a 기반 SLEEK 기법을 통해 CD16과 IL-15를 Knock-in한 iNK 세포를 개발하고 있다. 또한 Vertex는 동종 insulin-producing islet cell 치료제를, Cytiva Therapeutics는 iPSC 유래 NK 및 CAR-NK 세포를 개발하고 있다.[그림 2] 글로벌 유도만능 줄기세포 기반 치료제 회사다. 면역거부반응에 따른 만능유도줄기세포를 이용한 세포치료제 개발의 한계인간 백혈구 항원(HLA)은 이식을 고려할 때 가장 중요한 유전자이다. 해당 유전자는 HLA 클래스 I(A, B, C)와 클래스 II(DR, DQ, DP)로 구성되며, 인간 유전자 중에서 가장 다형성이 높은 부분이다(그림3).[그림 3] Human HLA locusHLA 단백질의 다형성은 면역 보호에 필수적이지만, 이로 인해 유전적 배경이 다른 장기 또는 세포를 이식할 경우 면역 반응으로 인해 실패하는 경우가 종종 발생한다. 이식에서 중요한 HLA 적합성과 관련하여 HLA 유형이 일치하는 경우는 50-60%에 불과하다. 자가 이식 방법이 가장 이상적이지만, 실제 이식에 이르기까지 오랜 시간과 비용이 소모된다. 동종 이계 이식의 경우, 동형접합인 HLA 대립유전자를 보유한 공여자 유래 iPSC를 이용하면 더 다양한 환자에게 적용할 수 있으나, 이 역시 모든 인구의 HLA 타입을 완전히 대응하는 것은 불가능하다(그림 4).[그림 4] HLA-Homozygous iPSC line출처 : Nam et al, Stem cell International, 2018Allogenic therapy는 지금까지 Immune Privileged Sites인 연골(cartilage)이나 망막 세포를 이용했으며, 면역 항원 관련된 HLA type을 고려하지 않거나 면역억제제를 사용하지 않고 임상시험이 많이 이루어졌었다. 그러나 아직 Immune Privileged Sites에 대해서도 allogenic 이식이 면역 거부 반응을 보이는지에 대한 논란은 계속되고 있다. Allogenic MSC 또한 면역 반응성이 낮은 것으로 알려져 있지만, 이식 시 외부에서 들어온 세포로 인식되어 면역억제제가 필요한 경우가 있으며, 이식 효과를 극대화하기 위해 과다 투여(overdosing)를 하거나 다시 투여(administration)해야 하는 경우도 발생할 수 있다. 더욱이 이식 시 HLA 타입이 적합하지 않을 경우 면역 반응이 발생하는 심장, 혈액 세포, 신장 세포 등을 이식하려면 HLA 적합성을 반드시 고려해야 한다.라. off-the-shelf용 저면역원성 유도만능줄기세포주 제작(Universal iPSC) 기술을 통한 한계 극복동종 이식 시 동반될 수 있는 부작용인 면역거부반응을 줄이기 위해, 면역 항원을 제거한 hypo-immunogenic 유도만능줄기세포(iPSC)주를 수립하여 각 타겟 질환에 맞는 효율적인 세포치료제를 만들 수 있다. 기존 유도만능줄기세포에서 시도된 HLA 유전자에 대한 engineering 연구들은 아직 연구 단계에 머무르는 경우가 많으며, 최근 임상 등급의 Universal iPSC 수립을 위해 GMP 시설 내에서 engineering을 시작하는 단계이다. 이 과정에서 ‘CRISPR-Cas9’이라는 최신 유전자 조작 기술을 도입하여 HLA 유전자의 knock-out을 유도하는 연구가 이루어지고 있다.[그림 5] CRISPR-Cas9 작동기전 모식도출처 : MEDI:GATE NEWS‘CRISPR-Cas9’은 E.coli에서 유래한 특정 염기서열에 특이적으로 결합하는 single guide RNA(sgRNA)와 가위 역할을 하는 Cas9 nuclease를 이용하는 기술이다. 형질 도입(Transfection)된 sgRNA가 표적 서열에 결합하면, 이후 Cas9 효소에 의해 해당 부위만 특이적으로 잘려 해당 서열의 편집이 가능하다(그림 5).2. ‘CRISPR-Cas9’을 이용한 off-the-shelf용 저면역원성 유도만능 줄기세포치료제’을 이용한 임상 허가 사례‘CRISPR-Cas9’은 2012년 유전자편집 기술로 본격적으로 사용되기 시작한 이후, 유전자 치료제 및 다양한 세포치료제 개발 등 여러 분야에서 활용되고 있다. 특히 임상시험 등록 시스템에 따르면 해당 기술을 이용한 임상은 총 49건이 확인되었으며, 이를 iPSC에 적용한 임상 허가는 1건이 확인되었다(표 1). CRISPR-Cas9을 활용한 engineered 세포에 대한 국내 임상 사례는 아직 없으나, 식약처에서 제시한 ‘유전자편집 기술을 이용한 첨단 바이오 의약품 품질 평가 가이드라인’에서 적용 범위를 “의약품 등의 안전에 관한 규칙 별표 3에 따른 유전자 치료제 중 유전자편집 기술을 이용하여 변형된 세포를 포함하는 제품, 유전자편집 도구를 발현하거나 유전자편집 도구를 포함하는 제품에 적용된다.”고 규정하고 있어, 임상 허가 가능성이 있다.[표 1] CRISPR-Cas9 기술을 적용한 iPSC를 이용한 임상 허가 사례DiseaseClinical Trial NumberTherapyKO Strategy Study Start DatephasestatuscompanySickle cell diseaseNCT03745287CTX001 (autologous CD34+ hHSPCswith CRISPR/Cas9- modified BCL11A gene) November 2018Phase 3ActiveVertex Pharmaceuticals Incorporated & CRISPR Therapeuticsβ-ThalassemiaNCT03655678CTX001 (autologous CD34+ hHSPCswith CRISPR/Cas9- modified BCL11A gene) September 2018Phase 2ActiveVertex Pharmaceuticals Incorporated & CRISPR Therapeuticsβ-ThalassemiaNCT03728322iHSCswith CRISPR/Cas9- modified HBB gene January 2019Early Phase 1ActiveAllifeMedical Science & Technology Co., Ltd.B cell leukaemia, B cell lymphomaNCT03166878UCART019universal CRISPR/Cas9-edited anti-CD19 CAR-T cellsTRACB2MJune 2017Phase 2Active Leber congenital amaurosis 10NCT03872479AGN-151587 (correction of c.2991+1655A>G mutation in CEP290 gene) September 2019Phase 2Not recruiting, activeAllergan & Editas Medicine, IncRelapsed or Refractory B-Cell MalignanciesNCT04035434CTX110,the Safety and Efficacy of Allogeneic CRISPR-Cas9-Engineered T CellsTRACB2M July 22, 2019Phase 1,Phase2RecruitingSubjects With B-cell MalignanciesNCT04629729Study of FT819CRISPR/Cas9-edited anti-CD19 CAR-T cells derived from iPSCTRACNovember 16, 2020Phase 1RecruitingFate Therapeutics, Inc.나. off-the-shelf용 저면역원성 유도만능줄기세포주(Universal iPSC)의 제작 전략Universal iPSC에 대한 기존 연구는 HLA-A, B, C를 deletion하거나, B2M이나 CIITA를 deletion 시켜 MHC class I, II를 삭제하는 연구가 진행되었다. 교정되지 않았을 때는 cytotoxic T cell, helper T cell, NK cell의 공격을 받는다. B2M에 의해 MHC class I이 모두 삭제되었을 때는 Tc와 Th의 거부 반응을 막을 수 있으나, NK cell의 공격은 피할 수 없다. HLA-E의 경우, NK cell과 CD8+ T cell의 공격을 막고, HLA-G의 경우 CD8+ T cell, CD4+ T cell, B cell, NK cell, macrophage의 공격을 막을 수 있다고 보고되고 있어 최근에는 선택적 deletion 방법에 대한 연구가 진행되고 있다(표2).[표 2] 현재까지 시도되고 있는 Universal iPSC 구축 전략CellKnocking outβ2M geneKnockingout gene except β2MKnocking in genesDifferentiation lineagesKnocking out β2M gene ESC(H1, H7, BG01, BG03)β2M knocking out--EBhESCs (RUES2)β2M knocking outusing shRNA--Cadiomyocytes, hepatic lineagehESCs (H9.2)β2M knocking out--Lungalveolar epithelial type Ⅱ cellshESCs (HS980)β2M knocking outknocking outCⅡTA-RPEhESCs(Elf-1,H1, H9)β2M knocking out-Knocking in HLA-ERPE,EB,CD45+hematopoietic cellshESCs (H9)-HLA class ⅠKnock downusing siRNAand intrabody technology-nonehESCs (H1)-Making HLA-A,-B,-C,-DR and –DQto be homozygous-EBhESC (WIBR3)-knocking out HLA-A-FibroblasthESCs (HUES8)-Knocking out HLA-A, -B and -CKnocking in HLA-G, PD-L1 &CD47endothelial cell, Vascular smooth muscle cellsKnocking in geneshESCs(HUES-3, HUES-8)--Knocking in CTLA4-Ig, PD-L-1Fibroblasts, cardiomyocyteshESC (H1)--Knocking in HLA-G1Neural progenitor cellshiPSCsβ2M knocking out using TALEN--Platelets,magakaryocyteshiPSCsβ2M knocking out using shRNA- Platelets,magakaryocyteshiPSCsβ2M knocking out knocking outCⅡTA-CadiomyocyteshiPSCsβ2M knockingout--HSC, Plateles, megakaryocyteshiPSCsβ2M knockingout knocking outCⅡTAKnocking in CD47Endothelial cells, cardiomyocyteshiPSCsβ2M knocking out Knocking in HLA-C, HLA-E, HLA-G & HLA-FCD43+ blood cells,cardiomyocytes, RPEhiPSC-Making HLA-A, -B and-C to be homozygous& knocking outCⅡTA-CD43+ blood cells, cardiomyocyteshiPSC-Knockingout HLA-B-Chondrocyte,endothelial cell, MSChiPSCs-Suppression of Bloom syrome (BLM) gene-NoneNatural cellshiPSCs---Dendriticcells, HSCs,Antigen-presenting cells또한, 현재 임상 수준에서 CRISPR-Cas9 기술의 적용이 용이하지 않으며, 높은 비용이 투입된다는 점도 한계점으로 지적되고 있다. 이를 위하여 임상 등급의 ‘CRISPR-Cas9’ 기술을 도입하여, 표2와 같은 다양한 전략을 통해 이식 시 면역 반응이 일어나지 않는 임상 등급의 Universal iPSC를 구축하고, 이를 바탕으로 각 질환 타겟의 세포치료제로 응용이 가능하다. 면역원성이 제거된 Universal iPSC 제작과 관련하여, 세포 이식 시 donor의 HLA 타입 중 recipient의 T cell 반응과 가장 밀접한 HLA-A, HLA-B, HLA-DR을 제거하여 면역 회피성을 갖추려는 전략이 있을 수 있다.3. 유전자편집 기술을 이용한 유전자 치료제의 규제학적 업데이트가. 식품의약품 안전처의 ‘유전자편집 기술을 이용한 첨단바이오의약품 품질 평가 가이드라인, 2018.12’off-the-shelf용 저면역원성 유도만능 줄기세포(Universal iPSC)를 이용한 첨단 바이오 의약품의 품질 평가는 우선 2018년 식품의약품안전처에서 개정된 ‘유전자편집 기술을 이용한 첨단 바이오 의약품 품질 평가 가이드라인’과 관련이 있다. 이에 따르면, 유전자 편집된 세포의 경우 세포의 유전자편집 도구 제조에 사용되는 세포 또는 바이러스 은행 등에 대한 자료가 요구되고 있다. 그리고 표적 돌연변이 분석에서 유전자 편집 효율을 분석하기 위해 deep sequencing 등의 적절한 민감도를 가진 분석법을 사용하도록 하고 있다. 가이드라인에는 비표적 돌연변이에 대한 심도 있는 분석이 필요하다고 명시하고 있다. 또한, 세포 증식, 분화, 종양 형성, 발암 억제 유전자 등과 관련된 부위에서 비표적 돌연변이가 나타날 경우, 그에 대한 과학적인 타당성이 충분히 설명되어야 한다고 규정하고 있다(그림 6).나. 미국 식품의약품국(FDA 또는 당국)의 현재 입장을 나타내는 지침 초안2022년, 식품의약품안전처에서 ‘미국 FDA: 산업계를 위한 인간 유전체편집 기술을 이용한 인간 유전자 치료제 지침 초안’을 번역 출판하였다. 이 지침에는 유전자편집 기술을 이용한 유전자치료제의 제조, 전임상, 임상시험, FDA와의 커뮤니케이션에 대한 내용이 담겨 있다. 여기에는 유전체편집 접근 방식과 관련된 일부 특이적 위해성으로 off-target 편집, 의도하지 않은 on/off-target 편집의 결과, 알려지지 않은 on/off-target 편집의 장기적 효과를 포함하고 있다고 설명하고 있다. 제조 및 품질 관리(CMC) 권고 사항으로, 가능한 한 off-target 유전체 변형 가능성을 낮추기 위해 유전체편집 구성 요소를 최적화할 것을 권고하며, 유전체편집 구성요소의 품질이 최종 제품의 제조에서 매우 중요한 것으로 간주된다. 생체 외(ex vivo)에서 변형된 유전체편집 완제 의약품의 평가는 아래와 같은 항목을 포함하여 평가할 것을 안내하고 있다(그림 6).● On-target editing efficiency, including characterization of the editing events occurring at the on-target site;● Off-target editing frequency;● Chromosomal rearrangements;● Residual GE components● Total number of genome-edited cells.[그림 6] 유전자편집 기술을 이용한 첨단바이오의약품 품질평가 가이드라인 및 연구자료와 미국 FDA의 산업계를 위한 인간 유전체편집 기술을 이용한 유전자 치료제 지침 초안4. 임상등급의 off-the-shelf용 저면역원성 만능유도줄기세포주 (UniversaliPSC) 제작임상등급의 Universal iPSC에 대한 연구개발 및 생산이 이루어진다면, 면역 항원 반응이 줄어든 범용적인 세포치료제를 개발할 수 있다. 더 나아가, 임상 등급의 Universal iPSC를 활용한 세포치료제가 승인된다면, Immune Privileged Sites인 연골(cartilage), 망막 세포 뿐만 아니라, 이식 시 면역 반응이 심하게 나타나는 심장 세포, 신장 세포, 간 세포를 포함하여 오가노이드 등의 다양한 세포치료제 영역에서 활용될 수 있는 잠재력도 가지고 있다. off-the-shelf용 저면역원성 유도만능줄기세포(Universal iPSC)를 이용한 첨단 바이오 의약품 개발에 앞서, 유도만능줄기세포를 이용한 세포치료제와 관련된 가이드라인 뿐만 아니라 각국의 유전자편집 기술과 관련된 규제를 파악하여 접근하는 것이 중요할 것이다. ...................(계속)☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.

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기간 2024.10.30~2024.10.31
장소 경기도 수원컨벤션센터 303호

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